AAV介导的TBR1补充改善Tbr1单倍剂量不足小鼠的行为和电生理异常

TBR1单倍剂量不足可导致一种与智力障碍和自闭症特征相关的神经发育障碍，但出生后进行基因补充治疗的潜在疗效尚未得到充分阐明。在本研究中，我们在Tbr1单倍剂量不足小鼠中评估了腺相关病毒（AAV）介导的人TBR1补充治疗。出生后第3天，经眼眶后单次注射采用人突触素启动子驱动人TBR1表达的AAV，剂量为2×10^11个载体基因组。与接受对照载体处理的突变小鼠相比，治疗小鼠表现出TBR1蛋白丰度增加，并且在特定脑区中TBR1、CTIP2和小清蛋白阳性细胞数量增加。该治疗改善了小鼠的社交性、食物偏好的社会传递以及埋藏食物搜寻行为。脑电图（EEG）记录显示，升高的相对θ频段功率有所减弱，并且在社会互动过程中θ频段抑制和γ频段增强得到改善。然而，前连合异常仍然存在，其他脑电图异常的纠正并不完全，且睡眠—觉醒时间比例未显示出显著的治疗改善。这些研究结果表明，尽管解剖学异常持续存在，新生期TBR1补充仍可改善特定的行为学和电生理学结局。该结果支持进一步开发针对TBR1单倍剂量不足的基因补充疗法，并提示与社会互动相关的脑电图调节可作为评估治疗反应的候选指标。

TBR1单倍剂量不足可导致一种与智力障碍和孤独症特征相关的神经发育障碍，但出生后进行基因补充治疗的潜在价值尚未得到充分阐明。在本研究中，我们在Tbr1单倍剂量不足小鼠中评估了腺相关病毒（AAV）介导的人TBR1补充治疗。在出生后第3天，以2×10^11个载体基因组的剂量，通过眶后注射给予在人体突触素启动子驱动下表达人TBR1的AAV。与接受对照载体处理的突变小鼠相比，治疗组小鼠的TBR1蛋白丰度增加，并且在选定脑区中TBR1、CTIP2和小清蛋白阳性细胞的数量增加。该治疗改善了小鼠的社交性、食物偏好社会传递以及埋藏食物搜寻行为。脑电图（EEG）记录显示，升高的相对θ波功率有所减弱，并且在社会互动过程中θ波抑制和γ波增强得到改善。然而，前连合异常仍然存在，其他脑电图异常的纠正并不完全，且睡眠—觉醒状态比例未见显著的治疗改善。这些发现表明，尽管解剖学异常持续存在，新生期TBR1补充仍可改善部分行为学和电生理学结局。研究结果支持进一步开发针对TBR1单倍剂量不足的基因补充疗法，并提示社会互动相关的脑电图调节可作为评估治疗反应的候选指标。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753640v1?rss=1

🏷️ TBR1单倍剂量不足 AAV基因补充治疗 神经发育障碍 自闭症相关行为 脑电图 小鼠模型