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人类基因组中约有8%源自古代逆转录病毒感染。这些内源性逆转录病毒中，最近整合的是HERV-K(HML-2)分支，其表达与癌症、肌萎缩侧索硬化症及胚胎发生相关。关于HERV表达的研究，尤其是对HML-2的研究，主要依赖短读长测序。然而，HML-2前病毒之间具有高度相似性，导致许多短读段无法被唯一地分配至单个基因座。因此，我们比较了来自292名供体的单倍型解析长读长基因组组装结果，以解析前病毒结构和编码能力的变异。此前被认为是固定的若干基因座实际上存在结构多态性。在13个基因座发现了串联阵列，其中单个阵列最多包含6个前病毒拷贝。在8q11.23处，我们在一个单倍型中鉴定出一个此前未被描述的全长前病毒；其余583个单倍型均携带一个孤立LTR。我们发现，标准参考基因组未能呈现许多个体中保留的编码能力；尽管参考序列中存在破坏性突变，这些个体的前病毒仍含有完整的开放阅读框。在与病毒阅读框相关的位点上，短读长基因分型使受检的供体—变异组合中32.5%无法得到解析。这些发现表明，必须结合每个个体所携带的结构等位基因和编码等位基因来解读HML-2的表达。
人类泛基因组中 HERV-K(HML-2) 的结构多态性及人群可变的编码能力 | bioRxiv
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人类泛基因组中 HERV-K(HML-2) 的结构多态性及人群可变的编码能力
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Daniel A. Murimi-Worstell
Michael Freeman
Anna Minkina
Mitchell R. Vollger
Andrew B. Stergachis
John M. Coffin
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753638
Daniel A. Murimi-Worstell 1 塔夫茨大学生物医学研究生院分子生物学与微生物学项目，美国马萨诸塞州波士顿市哈里森大道150号，邮编02111；
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Michael Freeman 1 塔夫茨大学生物医学研究生院分子生物学与微生物学项目，美国马萨诸塞州波士顿市哈里森大道150号，邮编02111；
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Anna Minkina 2 华盛顿大学基因组科学系及医学系（医学遗传学 ವಿಭಾಗ），美国华盛顿州西雅图市，邮编98195；
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Mitchell R. Vollger 3 犹他大学人类遗传学系及犹他遗传发现中心，美国犹他州盐湖城市
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Andrew B. Stergachis 2 华盛顿大学基因组科学系及医学系（医学遗传学 വിഭാഗ），美国华盛顿州西雅图市，邮编98195；
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John M. Coffin 1 塔夫茨大学生物医学研究生院分子生物学与微生物学项目，美国马萨诸塞州波士顿市哈里森大道150号，邮编02111；
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通信作者：
john.coffin{at}tufts.edu
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摘要
人类基因组中约有8%源自古老的逆转录病毒感染。在这些内源性逆转录病毒中，最近整合的是 HERV-K(HML-2) 分支，其表达与癌症、肌萎缩侧索硬化症和胚胎发生相关。关于 HERV 表达，尤其是 HML-2 表达的研究，主要依赖短读长测序。然而，HML-2 原病毒之间具有高度相似性，导致许多短读段无法唯一分配到具体位点。因此，我们比较了来自292名供体的单倍型解析长读长基因组组装结果，以解析原病毒结构和编码能力的变异。此前被认为在人群中固定的若干位点实际上存在结构多态性。13个位点存在串联阵列，单个阵列中最多包含6个原病毒拷贝。在8q11.23位点，我们在一个单倍型中鉴定出一个此前未被描述的全长原病毒；其余583个单倍型均携带一个单独的 LTR。我们发现，标准参考基因组未能代表许多个体所保留的编码能力；尽管参考序列中存在破坏性突变，这些个体的原病毒仍包含完整的开放阅读框。在与病毒阅读框相关的位点中，短读长基因分型使所测试供体-变异组合的32.5%无法得到解析。这些发现表明，对 HML-2 表达的解读必须结合每个个体所携带的结构等位基因和编码等位基因的背景进行。
利益冲突声明
JMC 曾担任 ROME Therapeutics, Inc. 和 Generate Biomedicine 的科学顾问委员会成员并持有其股份。其余脚注
https://github.com/dmworstell/hml2-pangenome
基金资助信息声明
美国国家癌症研究所 R35CA200421
美国国家过敏与传染病研究所 R01AI184043
美国国立综合医学科学研究所 T32GM139772，R00GM155552
版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发布于2026年9月28日。
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Daniel A. Murimi-Worstell
Michael Freeman
Anna Minkina
Mitchell R. Vollger
Andrew B. Stergachis
John M. Coffin
bioRxiv 2026.09.22.753638；
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753638
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人类泛基因组中 HERV-K(HML-2) 的结构多态性及人群可变的编码能力
Daniel A. Murimi-Worstell
Michael Freeman
Anna Minkina
Mitchell R. Vollger
Andrew B. Stergachis
John M. Coffin
bioRxiv 2026.09.22.753638；
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753638
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753638v1?rss=1
🏷️ 人类泛基因组 HERV-K（HML-2） 结构多态性 内源性逆转录病毒 长读长测序 编码能力变异