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黑尿症（alkaptonuria，AKU）是一种罕见的遗传性代谢紊乱，由酪氨酸分解代谢过程中尿黑酸1,2-双加氧酶（homogentisate 1,2-dioxygenase，HGD）缺乏所致。该缺陷导致尿黑酸（homogentisic acid，HGA）蓄积，进而引发进行性多系统病理改变，其特征是由于结缔组织退变而导致的、使人衰弱的早发性骨关节炎。尽管既往体外研究主要依赖于在骨关节细胞模型中外源性暴露于HGA，但在其天然肝脏环境中，内源性HGD缺乏所产生的直接代谢后果仍缺乏深入认识。在本研究中，我们采用自主开发的通用同源定向修复方法，建立了首个具有人类相关性的HGD敲除肝脏体外模型。整合多组学分析显示，HGD缺乏可诱导广泛的代谢重编程，其影响范围超越了受扰乱的酪氨酸分解代谢。HGD缺陷型肝细胞表现出氧化应激增强，并伴随线粒体呼吸受损及向糖酵解依赖性增加的假性缺氧代谢适应。尽管发生了这种糖酵解转变，细胞的合成代谢和翻译活性均有所降低，增殖能力也受到抑制，这与一种慢性应激适应性生存状态相一致，而非增殖性代谢表型。本研究从系统层面揭示了AKU的病理生理学特征，并建立了一个可用于机制研究和治疗探索的多功能平台。
通过与人类相关的体外肝病模型揭示黑尿症的代谢图谱 | bioRxiv
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# 通过与人类相关的体外肝病模型揭示黑尿症的代谢图谱
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Matthias Rombaut，Gigly Del'haye，Sien Lequeue，Brendan P Norman，Liesbeth Desmet，Nina Salvi，Anja Heymans，Jessie Neuckermans，Juliette H Hughes，Gamze Ates，Ann Massie，Tamara Vanhaecke，George Bou-Gharios，Joery De Kock
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754319
Matthias Rombaut 1 布鲁塞尔自由大学；
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通信作者：
matthias.rombaut{at}vub.be
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Brendan P Norman 2 利物浦大学
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Nina Salvi 1 布鲁塞尔自由大学；
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Anja Heymans 1 布鲁塞尔自由大学；
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Jessie Neuckermans 1 布鲁塞尔自由大学；
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Juliette H Hughes 2 利物浦大学
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Tamara Vanhaecke 1 布鲁塞尔自由大学；
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黑尿症（alkaptonuria，AKU）是一种罕见的遗传性代谢疾病，由酪氨酸分解代谢过程中尿黑酸1,2-双加氧酶（homogentisate 1,2-dioxygenase，HGD）缺陷所致。该缺陷导致尿黑酸（homogentisic acid，HGA）蓄积，进而引发进行性多系统病理改变，其特征是由于结缔组织退行性变所导致的、使人衰弱的早发性骨关节炎。既往体外研究主要依赖于在骨关节细胞模型中外源性暴露于HGA，而HGD缺陷在其天然肝脏环境中的直接代谢后果仍缺乏深入认识。在本研究中，我们利用自主开发的通用同源定向修复方法，建立了首个具有人类相关性的HGD敲除肝脏体外模型。整合性多组学分析显示，HGD缺陷可诱导广泛的代谢重编程，其影响超越了受扰乱的酪氨酸分解代谢。HGD缺陷肝细胞表现出氧化应激增强，并伴随线粒体呼吸受损以及向糖酵解依赖性增加的假性缺氧代谢适应。尽管发生了这种糖酵解偏移，细胞仍表现出合成代谢和翻译活性降低，同时增殖受到抑制；这与一种慢性应激适应性生存状态相一致，而非增殖性代谢表型。本研究从系统层面为AKU的病理生理学提供了新的认识，并建立了一个可用于机制研究和治疗研究的多功能平台。
## 利益冲突声明
## 资助信息声明
佛兰德斯研究基金会 1S73019N G023320N G041521N I001420N
Willy Gepts 科学基金
VUB OZR
Mireille Aerens 替代动物实验研究主席基金
## 版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。
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发布于2026年9月29日。
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Matthias Rombaut，Gigly Del'haye，Sien Lequeue，Brendan P Norman，Liesbeth Desmet，Nina Salvi，Anja Heymans，Jessie Neuckermans，Juliette H Hughes，Gamze Ates，Ann Massie，Tamara Vanhaecke，George Bou-Gharios，Joery De Kock
bioRxiv
2026.09.27.754319；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754319
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通过与人类相关的体外肝病模型揭示黑尿症的代谢图谱
Matthias Rombaut，Gigly Del'haye，Sien Lequeue，Brendan P Norman，Liesbeth Desmet，Nina Salvi，Anja Heymans，Jessie Neuckermans，Juliette H Hughes，Gamze Ates，Ann Massie，Tamara Vanhaecke，George Bou-Gharios，Joery De Kock
bioRxiv
2026.09.27.754319；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754319
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754319v1?rss=1
🏷️ 尿黑酸尿症 酪氨酸代谢 HGD基因缺陷 肝脏体外模型 代谢重编程 氧化应激