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基因调控网络（GRNs）对控制细胞命运决策和分化转变的因果联系进行建模。鉴别驱动细胞状态差异的调控子网络至关重要，但包括依赖拓扑学指标的方法在内的现有方法引入了循环论证，因为用于确定转录因子（TF）优先级的指标，是从其所依赖并继承相应假设的同一网络中计算得到的。另一方面，可解释机器学习方法能够在形式化统计保证下识别区分细胞状态的潜在因子（LFs），但无法对调控联系进行建模。在此，我们提出FOCAL（Factor-Outcome Coupling for Assessment of Linkages，因子—结局耦合的联系评估）这一范式：通过将状态特异性和动态GRN与利用可解释机器学习学习得到的、以结局为监督的LFs进行耦合，在不参考网络拓扑的情况下，对调控子网络进行优先排序。该方法将GRN的关注重点从宏观层面的TF节点转向状态特异性和动态的TF—基因联系。在B细胞和T细胞中，FOCAL识别出GIFs（GRNs coupled to Interpretable latent Factors，与可解释潜在因子耦合的GRN），不仅对已确立细胞状态的基础调控子网络进行了优先排序，还识别出此前未被发现的、发生于这些状态形成之前的瞬时调控过程。通过将谱系决定性TF扰动实验中学习得到的LFs进行耦合，FOCAL在祖细胞群体出现明显分化之前，识别出其向替代性命运转变的转录倾向。这一分析揭示了活化B细胞中一种新颖的NFATC2—IRF8相互作用，并通过体外和体内遗传扰动实验得到验证。两种转录因子协同作用，限制滤泡外浆母细胞分化，并促进生发中心B细胞命运。
基因调控网络（gene regulatory networks，GRNs）对控制细胞命运决策和分化转变的因果联系进行建模。鉴定构成细胞状态差异基础的调控子网络至关重要，但包括依赖拓扑学指标的方法在内的现有方法引入了循环论证，因为用于优先识别转录因子（TF）的指标，是从其自身所基于的网络中计算得到的，并继承了这些网络的假设。另一方面，可解释机器学习方法能够在具备形式化统计保证的前提下，识别区分细胞状态的潜在因子（latent factors，LFs），但无法对调控联系进行建模。在此，我们提出FOCAL（Factor-Outcome Coupling for Assessment of Linkages），这一范式通过将状态特异性和动态GRN与利用可解释机器学习学习得到的、由结果监督的LFs相耦联，在不依赖网络拓扑的情况下，对调控子网络进行优先排序。该方法将GRN的关注重点从宏观层面的TF节点转向状态特异性和动态的TF-基因联系。在B细胞和T细胞中，FOCAL鉴定出GIFs（GRNs coupled to Interpretable latent Factors，即与可解释潜在因子耦联的GRN），并优先识别了既构成已确立细胞状态基础、又先于这些状态出现的瞬时调控阶段的调控子网络。通过将来自谱系决定性TF扰动实验的LFs进行耦联，FOCAL在祖细胞群体发生明显分化之前，识别出了其对替代性命运的转录倾向。该方法揭示了活化B细胞中一种新的NFATC2-IRF8相互作用，并通过体外和体内遗传扰动实验加以验证。这两种转录因子协同作用，限制滤泡外浆母细胞的分化，并促进生发中心B细胞命运。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.28.754797v1?rss=1
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