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μ阿片受体激动剂是应用最广泛的阿片类药物，可产生镇痛、呼吸抑制、便秘和奖赏效应，并导致物质滥用。与阿片受体家族的所有成员一样，μ受体与Gi/o蛋白偶联并发挥抑制性作用；然而，μ受体介导的GABA能神经元去抑制可引发下游激活，而这种激活在初始状态动物与依赖状态动物之间以及不同受体亚型之间存在差异。在本研究中，我们采用TRAP2/Ai9报告小鼠模型，该模型通过c-Fos位点使活跃神经元表达tdTomato，并结合组织透明化和光片显微镜技术，绘制了急性吗啡处理（10 mg/kg）、逐步递增且每日给药两次的致依赖性吗啡处理方案，或NOP受体激动剂Ro 64-6198处理后全脑神经元激活图谱。尽管这些受体均与Gi/o蛋白偶联，所有处理相较于载体对照均提高了全脑激活水平；但这种全脑范围的增加仅在雄性动物中达到显著性，且急性吗啡激活的脑区数量最多，所有脑区均表现为激活增强，无一脑区降低。性别差异十分显著：在所有处理条件下，雄性动物均比雌性动物更为敏感；吗啡在雄性动物中主要激活与疼痛和奖赏相关的中脑回路，而在雌性动物中则主要激活下丘脑回路。在依赖状态小鼠中，包括一组小脑区域在内的多个脑区激活水平降低；与急性吗啡处理相比，这些小脑区域呈现出趋于关闭的趋势。NOP受体激活产生的反应图谱则弱得多。尽管慢性吗啡引起的激活程度低于急性吗啡，但其产生了更广泛的共同激活；此外，尽管不同处理条件下枢纽脑区的组成有所差异，全脑网络的总体组织结构仍得以保持。这些结果揭示了神经元激活的全脑变化，并建立了一个TRAP2/Ai9模型，使被激活的脑区在遗传学上具有可及性，从而为未来开展定点研究奠定基础。
μ阿片受体激动剂是应用最为广泛的阿片类药物，可产生镇痛、呼吸抑制、便秘和奖赏效应，并导致物质滥用。与阿片受体家族的所有成员一样，μ受体与Gi/o蛋白偶联并发挥抑制性作用；然而，μ受体介导的GABA能神经元去抑制可引发下游激活，而这种激活在初次接触动物与依赖动物之间以及不同受体亚型之间存在差异。本研究采用TRAP2/Ai9报告小鼠，该模型通过c-Fos位点在活化神经元中沉积tdTomato；结合组织透明化技术和光片显微镜，我们绘制了在急性吗啡处理（10 mg/kg）、逐渐递增且每日给药两次以产生依赖性的吗啡给药方案，或NOP受体激动剂Ro 64-6198处理后全脑神经元激活的图谱。尽管Gi/o偶联，所有处理相较于载体对照均提高了全脑激活水平，但这种全脑范围的升高仅在雄性动物中达到显著性；其中，急性吗啡激活的脑区数量最多，且所有脑区均表现为激活增强，没有脑区出现激活降低。性别差异十分显著：在各种处理条件下，雄性动物均比雌性动物表现出更高的敏感性；吗啡在雄性动物中主要激活与疼痛和奖赏相关的中脑环路，而在雌性动物中则主要激活下丘脑环路。在吗啡依赖小鼠中，包括一组小脑区域在内的多个脑区激活水平降低；相较于急性吗啡处理，这些小脑区域呈现出趋于被关闭的趋势。NOP受体激活产生的激活图谱则弱得多。尽管慢性吗啡引起的激活程度低于急性吗啡，但其诱导了更广泛的共激活；此外，尽管不同条件下枢纽组成存在差异，全脑网络的总体组织结构仍得以保留。这些结果揭示了神经元激活在全脑范围内的变化，并建立了一种TRAP2/Ai9模型，使活化脑区在遗传学上具有可及性，从而为未来的定点研究提供基础。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753526v1?rss=1
🏷️ μ阿片受体 NOP受体 全脑神经元激活 吗啡依赖 性别差异 TRAP2/Ai9小鼠模型