OmegaTherm对突变诱导的蛋白质稳定性响应的统一建模

准确预测突变诱导的蛋白质稳定性响应，包括折叠自由能和熔融温度的变化，对于蛋白质工程至关重要。现有模型通常分别表征这些彼此相关但并不等价的测量指标，并且往往侧重于单突变。在此，我们提出 OmegaTherm，这是一种基于序列的框架，能够联合学习单突变和多突变的两类稳定性响应。OmegaTherm 引入共享的蛋白质语言模型以捕捉可迁移的突变语境，引入特异于测量指标的编码器以保留测量指标的身份信息，并通过受配对测量信息引导的知识蒸馏，从异质数据中学习互补知识。此外，一种反对称预测架构进一步强化了正向突变与反向突变之间的物理一致性。在多个独立基准测试中，OmegaTherm 在定量预测、突变分类和蛋白质层面的排序任务上均取得了当前最优性能。除基准预测外，由 OmegaTherm 推导的稳定性景观与深度突变扫描获得的适应性景观呈现出很强的相关性，能够富集有利变体，并揭示与功能相关的突变敏感区域。这些结果表明，统一的表征学习是整合彼此相关但并不等价的生化测量指标的一种有效策略。

准确预测突变诱导的蛋白质稳定性响应，包括折叠自由能和熔解温度的变化，对于蛋白质工程至关重要。现有模型通常分别表征这些相关但并不等价的测量指标，并且往往聚焦于单突变。在此，我们提出 OmegaTherm，一种基于序列的框架，能够联合学习单突变和多突变引起的两类稳定性响应。OmegaTherm 引入共享的蛋白质语言模型，以捕捉可迁移的突变上下文；采用测量特异性编码器，以保留测量指标的身份信息；并通过受配对测量信息引导的知识蒸馏，从异质数据中学习互补知识。进一步地，一种反对称预测架构强化了正向突变与逆向突变之间的物理一致性。在多个独立基准测试中，OmegaTherm 在定量预测、突变分类和蛋白质层面排序任务上均取得了当前最佳性能。除基准预测外，由 OmegaTherm 推导的稳定性景观还与深度突变扫描获得的适应性景观呈现出很强的相关性，能够富集有利变体，并揭示与功能相关的突变敏感区域。这些结果表明，统一的表征学习是整合相关但不等价的生化测量指标的一种有效策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753709v1?rss=1

🏷️ 蛋白质稳定性预测 突变效应建模 蛋白质语言模型 知识蒸馏 深度突变扫描