突变顺序与选择塑造肿瘤进化中的肿瘤内异质性

癌症进展通常需要多个驱动突变的累积，但同一组驱动突变可能以不同顺序获得。这些替代性的突变顺序途径如何共同塑造肿瘤克隆结构，仍不明确。我们建立了一个多类型分枝过程模型，其中恶性转化需要两个驱动突变，并根据突变获得顺序以及创始该克隆的独立转化事件，对恶性细胞进行区分。在连续指数近似下，我们为特定途径的克隆大小过程建立点过程极限，并推导出合并恶性细胞群体的极限期望辛普森指数的闭式表达式。当两种突变顺序产生的恶性细胞具有相同的净生长率时，该极限指数可分解为有效途径权重与途径内集中度项：前者由突变率以及先前阶段的出生—死亡动力学决定，后者则由中间细胞到恶性细胞的生长率比值决定。这一分解表明，驱动突变对异质性的影响在很大程度上取决于其获得时机。早期获得的强驱动突变会扩增中间细胞谱系，并增加独立恶性创始细胞的供给；而同一驱动突变若在最终转化阶段获得，则会增强早期形成的恶性克隆在生长和年龄上的优势。在适应度效应具有加和性的情况下，这些相互抵消的机制可能导致选择优势与克隆集中度之间呈现非单调关系。我们进一步表明，阈值式的非加和适应度效应能够产生高度集中的恶性细胞群体，而具有顺序依赖性的终末适应度则会使生长更快的途径在渐近意义上占据主导地位。总体而言，这些结果揭示了突变顺序、突变可及性、选择与上位性如何共同决定谱系层面的肿瘤内异质性。

癌症进展通常需要多个驱动突变的累积，然而，同一组驱动突变可能以不同顺序获得。这些替代性突变顺序路径如何共同塑造肿瘤的克隆结构，仍不清楚。我们构建了一个多类型分枝过程模型，其中恶性转化需要两个驱动突变，并根据突变顺序以及奠定其克隆基础的独立转化事件，对恶性细胞进行区分。在连续指数近似下，我们建立了路径特异性克隆大小过程的点过程极限，并推导出合并恶性细胞群极限期望辛普森指数的闭式表达式。当两种突变顺序产生的恶性细胞具有相同的净增长率时，该极限指数可分解为有效路径权重与路径内集中度项：前者由突变率以及先前阶段的出生—死亡动力学决定，后者则由中间阶段与恶性阶段的增长率比值决定。这一分解表明，驱动突变对异质性的影响在很大程度上取决于其获得的时机。早期获得的强效驱动突变会扩增中间细胞谱系，并增加独立恶性奠基细胞的供给；而同一驱动突变若在最终转化阶段获得，则会增强早期形成的恶性克隆在增长和克隆年龄上的优势。在适应度效应具有加和性的条件下，这些相互制衡的机制可能导致选择优势与克隆集中度之间呈现非单调关系。我们进一步表明，阈值式的非加和适应度效应能够产生高度集中的恶性细胞群，而末端适应度依赖于突变顺序时，增长更快的路径将在渐近意义上占据主导地位。总体而言，这些结果揭示了突变顺序、突变可及性、选择和上位性如何共同决定谱系层面的肿瘤内异质性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754285v1?rss=1

🏷️ 肿瘤进化 肿瘤内异质性 突变顺序 分枝过程模型 克隆选择 遗传上位性