重复元件中的结构变异广泛存在于正常人体组织和肿瘤发生过程中

体细胞嵌合性有助于促进基因组变异，但合子后结构变异仍缺乏充分表征。我们对多个个体开展了长读长和短读长全基因组测序（WGS）（47名个体的正常组织；168份样本），在所有个体及各胚层中均鉴定出嵌合性结构变异，其影响范围的基因组中位数为285.2 kb。近一半的断点得到了独立验证，且其组织分布反映了早期和晚期发育起源的共同作用。大多数嵌合性变异由重复序列介导，其中8.3%与功能元件重叠；与生殖系变异相比，这一比例呈富集。为在无法开展长读长测序的样本中拓展这些分析，我们利用短读长测序检测重复序列改变，重现了嵌合性组织特异性差异。我们表征了15种癌症类型中肿瘤特异性和组织特异性的重复序列变异，发现肿瘤相关的重复序列变异规模与正常组织中的嵌合性变异相近。通过追踪游离DNA中的重复序列变化，我们建立了一种用于肿瘤监测的无创方法。我们的分析揭示了健康与疾病状态下广泛存在的、由重复序列驱动的结构变异。

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Akshaya V Annapragada，James White，Hope Orjuela，Adrianna Bartolomucci，Alice Eastman，Shashikant Koul，Kaui Lebarbenchon，Daniel Bruhm，Sarah Short，Keerti Boyapati，Noushin Niknafs，Carter Norton，Vishruth Girish，Nicholas Vulpescu，Sofia Velculescu，Julia Velculescu，Vilmos Adleff，Andrew Nelson，Zachariah Foda，Boris Winterhoff，Ronny Drapkin，Michael Schatz，Jillian Phallen，Robert Scharpf，查看 ORCID 个人资料，Victor Velculescu

doi：https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753313

Akshaya V Annapragada¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 查看 Akshaya V Annapragada 的 ORCID 记录

James White¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Hope Orjuela¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Adrianna Bartolomucci¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Alice Eastman¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Shashikant Koul¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Kaui Lebarbenchon¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Daniel Bruhm¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Sarah Short¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Keerti Boyapati¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Noushin Niknafs¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Carter Norton¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Vishruth Girish¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Nicholas Vulpescu¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Sofia Velculescu¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Julia Velculescu¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Vilmos Adleff¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Andrew Nelson² 明尼苏达大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Zachariah Foda¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Boris Winterhoff² 明尼苏达大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Ronny Drapkin³ 宾夕法尼亚大学医学部 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Michael Schatz¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Jillian Phallen¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Robert Scharpf¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Victor Velculescu¹ 约翰斯·霍普金斯大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 查看 Victor Velculescu 的 ORCID 记录

通讯作者：

velculescu{at}jhmi.edu

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体细胞嵌合性促进基因组变异，但合子形成后产生的结构变异仍未得到充分表征。我们对多个个体开展了长读长和短读长全基因组测序（WGS）（47份正常组织；168个样本），在所有个体和所有胚层中均鉴定出嵌合性结构变异，其影响范围的中位数为285.2 kb/基因组。近半数断点得到了独立验证，且组织分布反映了早期和晚期发育起源的共同作用。大多数嵌合性变异由重复序列介导，其中8.3%与功能元件重叠；与生殖系变异相比，这一比例呈富集。为将分析扩展至无法开展长读长测序的样本，我们利用短读长测序检测重复序列改变，并再现了嵌合性组织特异性差异。我们对15种癌症类型中的肿瘤特异性和组织特异性重复序列变异进行了表征，发现肿瘤相关重复序列变异的规模与正常组织中的嵌合性变异相近。通过追踪无细胞DNA中的重复序列变化，可实现一种用于肿瘤监测的无创方法。我们的分析揭示，重复序列驱动的结构变异广泛存在于健康状态和疾病过程中。

利益冲突声明

A.V.A.、R.B.S.、J.P.和Z.H.F.是Artemyx的共同创始人，并持有Artemyx的股权。J.P.、V.A.和R.B.S.是Delfi Diagnostics的共同创始人，V.A.和R.B.S.为该组织的顾问。A.V.A.、V.A.、Z.H.F.、D.C.B.、V.A.、J.P.和R.B.S.是约翰斯·霍普金斯大学提交的、与无细胞DNA和疾病检测相关的专利申请的发明人；相关专利已授权给Delfi Diagnostics和Artemyx。V.E.V.是Delfi Diagnostics和Artemyx的创始人，担任两家公司的董事会成员，并担任Artemyx的高级管理人员；同时持有Delfi Diagnostics和Artemyx的股票，但根据大学政策，这些股权受到一定限制。此外，约翰斯·霍普金斯大学持有Delfi Diagnostics的股权。V.E.V.于2022年2月将其在Personal Genome Diagnostics（PGDx）中的股权剥离并出售给LabCorp。V.E.V.是约翰斯·霍普金斯大学提交的、与癌症基因组和无细胞DNA分析相关的专利申请的发明人；相关专利已授权给一个或多个实体，包括Delfi Diagnostics、Artemyx、LabCorp、Qiagen、Sysmex、Agios、Genzyme、Esoterix、Ventana和ManaT Bio。根据这些许可协议，大学及发明人有权获得相关费用和特许权使用费分配。V.E.V.是Viron Therapeutics和Epitope的顾问。约翰斯·霍普金斯大学已依据其利益冲突政策对上述安排进行审查并批准。其余基金资助信息声明

Miriam博士和Sheldon G. Adelson医学研究基金会

Gray基金会

Tina Brozman荣誉基金会， https://ror.org/04vdd6t03

Commonwealth基金会

Cole基金会

Danaher基金会和ARCS Metro Washington分会

Paul and Daisy Soros新美国人奖学金

美国国立卫生研究院， CA316223， CA228991， CA006973， CA233259， CA271896， T32GM136577

版权

本预印本的。

本文基于以下许可协议公开发布：

CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议。

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发布于2026年9月28日。

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2026.09.22.753313；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753313

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bioRxiv

2026.09.22.753313；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753313

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753313v1?rss=1

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