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衰老与进行性神经炎症和认知能力下降相关，但维持这一过程的细胞来源，以及能否从外周对其进行靶向干预，仍不明确。在此，我们确定炎症性边界相关巨噬细胞（BAMs）是衰老过程中神经炎症的关键驱动因素，并表明，通过鞘内注射嵌合抗原受体（CAR）T细胞对其进行治疗性和预防性清除，可在衰老和阿尔茨海默病小鼠模型中恢复认知表现。此外，通过静脉注射CAR T细胞靶向衰老的炎症性骨髓髓系祖细胞——该类CAR T细胞并不浸润脑组织——或移植经CAR T细胞处理的祖细胞，均足以减轻神经炎症和认知障碍。这些发现揭示，骨髓髓系祖细胞具有一种可遗传的炎症性转录状态，该状态可传递至其边界相关巨噬细胞后代，从而驱动神经炎症和认知能力恶化，并且这一状态在人类衰老过程中同样保守存在。重要的是，这种促炎状态的特征在于细胞表面蛋白上调，从而能够利用外周CAR T细胞对这些祖细胞实施精准靶向，并在认知衰老中产生持久的治疗效果。
CAR T细胞靶向骨髓中的炎症性髓系祖细胞可重塑边界相关巨噬细胞并逆转认知老化｜bioRxiv
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CAR T细胞靶向骨髓中的炎症性髓系祖细胞可重塑边界相关巨噬细胞并逆转认知老化
Alexander S Harris ， James A Rouse ， Guangran Guo ， Ines Fernandez-Maestre ， Sujay Pal ， Brian Oh ， Shuxuan Li ， Wen Yi See ， Arianna Anderson ， Joseph Gewolb ， Matthew Soethout ， Jill Habel ， Rad Utama ， Christopher R Vakoc ， Corina Amor
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754777
Alexander S Harris 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
James A Rouse 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Guangran Guo 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Ines Fernandez-Maestre 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Sujay Pal 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Brian Oh 2 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室。美国纽约州石溪，石溪大学遗传学研究生项目； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Shuxuan Li 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Wen Yi See 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Arianna Anderson 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Joseph Gewolb 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Matthew Soethout 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jill Habel 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Rad Utama 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Christopher R Vakoc 1 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Corina Amor 3 美国纽约州冷泉港，冷泉港实验室。美国纽约州冷泉港，霍华德·休斯医学研究所、冷泉港实验室 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者： amor{at}cshl.edu
摘要
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摘要
衰老伴随着进行性神经炎症和认知能力下降，但维持这一过程的细胞来源，以及是否能够从外周对其进行靶向干预，仍不明确。在本研究中，我们鉴定出炎症性边界相关巨噬细胞（BAM）是衰老过程中神经炎症的关键驱动因素，并显示通过鞘内注射CAR T细胞疗法对其进行治疗性和预防性清除，可在衰老和阿尔茨海默病小鼠模型中恢复认知表现。此外，通过静脉注射CAR T细胞靶向衰老骨髓炎症性髓系祖细胞——这些CAR T细胞不会浸润大脑——或移植经CAR T细胞处理的祖细胞，均足以减轻神经炎症和认知障碍。这些发现表明，骨髓髓系祖细胞具有一种可遗传的炎症性转录状态，该状态能够传递至其BAM后代，从而驱动神经炎症和认知恶化，并且在人类衰老过程中亦保持保守。重要的是，这种促炎状态的特征是细胞表面蛋白上调，从而能够通过外周CAR T细胞对这些祖细胞实施精准靶向，并在认知老化中产生持久的治疗效果。
利益冲突声明
C.A.被列为多项与衰老细胞清除型CAR T细胞相关专利申请的发明人（62/800,188；63/174,277；63/209,941；63/209,940；63/209,915；63/209,924；17/426,728；3,128,368；20748891.7；2020216486；63/510,997）。其余基金资助信息声明
美国国立卫生研究院（NIH） ，1DP5OD033055 ，1R01AG082800
Pershing Square基金会， https://ror.org/04tce9s05 ，MIND PRIZE
霍华德·休斯医学研究所， https://ror.org/006w34k90 ，Freeman Hrabowski学者项目
版权
本预印本的。
该文依据 CC-BY 4.0国际许可协议 公开发布。
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发布于2026年9月28日。
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Alexander S Harris ， James A Rouse ， Guangran Guo ， Ines Fernandez-Maestre ， Sujay Pal ， Brian Oh ， Shuxuan Li ， Wen Yi See ， Arianna Anderson ， Joseph Gewolb ， Matthew Soethout ， Jill Habel ， Rad Utama ， Christopher R Vakoc ， Corina Amor
bioRxiv 2026.09.27.754777； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754777
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CAR T细胞靶向骨髓中的炎症性髓系祖细胞可重塑边界相关巨噬细胞并逆转认知老化
Alexander S Harris ， James A Rouse ， Guangran Guo ， Ines Fernandez-Maestre ， Sujay Pal ， Brian Oh ， Shuxuan Li ， Wen Yi See ， Arianna Anderson ， Joseph Gewolb ， Matthew Soethout ， Jill Habel ， Rad Utama ， Christopher R Vakoc ， Corina Amor
bioRxiv 2026.09.27.754777； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.27.754777
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754777v1?rss=1
🏷️ CAR T细胞治疗 边界相关巨噬细胞 髓系祖细胞 神经炎症 认知衰老 阿尔茨海默病