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慢性或持续性的 T 细胞活化通常被认为最终会导致 T 细胞耗竭，但在持续暴露于自身抗原的情况下，自身反应性 CD8+ T 细胞如何仍能保持功能完整，尚不明确。在慢性感染和癌症中，这种持久性被归因于具有干样特征的 TCF1+ PD-1+ 祖细胞耗竭（progenitor-exhausted，Tpex）细胞；这些细胞驻留于淋巴组织中，并持续补充具有功能的效应细胞。然而，在无菌性自身免疫过程中，慢性炎症的外周器官内是否存在类似的细胞储库，尚不得而知。本文发现，同时缺失溶酶体核酸酶 DNase2a 和 I 型干扰素受体 Ifnar1 的小鼠（Dnase2a-/- Ifnar1-/-）会自发发生进行性肝脏炎症。该肝炎依赖于内体 DNA 传感器 TLR9，表明自身 DNA 是其起始配体。炎症过程中可见炎症性巨噬细胞扩增，以及共表达 PD-1 和 TOX 的 CD8+ T 细胞蓄积；这些细胞并未丧失效应功能，反而保留了该功能。配对的单细胞 TCR 与转录组分析显示，肝脏内部存在祖细胞耗竭型 T 细胞，且其克隆型与克隆扩增的 PD-1+ TOX+ T 细胞相同，从而确定了一个在局部运行的祖细胞向效应细胞转化的细胞流水线。空间转录组学显示，这些肝内 T 细胞簇邻近表达 IL-27 的炎症性巨噬细胞；而在骨髓来源细胞中破坏 IL-27 或其受体，可减少 PD-1+ CD8+ T 细胞及其效应功能。这些发现揭示了一种维持肝脏自身反应性 T 细胞的新机制：由 TLR9 驱动的巨噬细胞诱导 IL-27 信号回路，在局部维持一种具有功能并能够自我更新的自身反应性 PD-1+ CD8+ T 细胞程序。
巨噬细胞来源的 IL–27 维持自身反应性 CD8+ 细胞毒性 T 细胞，促进自身免疫性肝炎 | bioRxiv
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# 巨噬细胞来源的 IL–27 维持自身反应性 CD8+ 细胞毒性 T 细胞，促进自身免疫性肝炎
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Kaiyuan Hao， Sofia Grace Baptista， Aurora Stephania Virginia Beaumond， Daniel Milo Schafer， Prasanthi Lalitha Kaja， Kristy Chiang， 查看 ORCID 账户 Kevin MingJie Gao， Kerstin Nundel， Sushmitha Vijaya Kumar， Marc Samuel Sherman， 查看 ORCID 账户 Ann Marshak-Rothstein， 查看 ORCID 账户 Siva Karthik Varanasi
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.25.754422
Kaiyuan Hao¹ 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Kaiyuan Hao 的 ORCID 记录
Sofia Grace Baptista² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Aurora Stephania Virginia Beaumond² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Daniel Milo Schafer³ 麻省总医院，哈佛医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Prasanthi Lalitha Kaja² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Kristy Chiang² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Kevin MingJie Gao⁴ 马萨诸塞大学陈医学院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Kevin MingJie Gao 的 ORCID 记录
Kerstin Nundel² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Sushmitha Vijaya Kumar² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Marc Samuel Sherman³ 麻省总医院，哈佛医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Ann Marshak-Rothstein¹ 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Ann Marshak-Rothstein 的 ORCID 记录
Siva Karthik Varanasi² 马萨诸塞大学陈医学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Siva Karthik Varanasi 的 ORCID 记录
通讯作者： sivakarthik.varanasi{at}umassmed.edu
## 摘要
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## 摘要
人们普遍认为，慢性或持续性的 T 细胞活化最终会导致 T 细胞耗竭；然而，在持续暴露于自身抗原的情况下，自身反应性 CD8+ T 细胞如何仍能保持功能完整，尚不清楚。在慢性感染和癌症中，这种持久性被归因于具有干样特征的 TCF1+ PD–1+ 耗竭前体细胞（progenitor-exhausted，Tpex）。这些细胞驻留于淋巴组织中，并持续补充具有功能的效应细胞；但在无菌性自身免疫过程中，慢性炎症的外周器官内是否存在类似的细胞储备，仍是未知数。在本研究中，我们发现，同时缺失溶酶体核酸酶 DNase2a 和 I 型干扰素受体 Ifnar1 的小鼠（Dnase2a–/– Ifnar1–/–）会自发发生进行性肝脏炎症。该肝炎依赖于内体 DNA 传感器 TLR9，表明自身 DNA 是其起始配体。炎症的特征表现为炎症性巨噬细胞扩增，以及 CD8+ T 细胞蓄积；这些 CD8+ T 细胞共表达 PD–1 和 TOX，并保留而非丧失其效应功能。配对的单细胞 TCR 与转录组分析显示，肝脏自身存在耗竭前体 T 细胞；这些细胞与克隆性扩增的 PD–1+ TOX+ T 细胞共享克隆型，从而定义了一个在局部运行的“前体细胞—效应细胞”转化通路。空间转录组学分析显示，这些肝内 T 细胞簇位于表达 IL–27 的炎症性巨噬细胞邻近区域；而在骨髓来源细胞中破坏 IL–27 或其受体，可减少 PD–1+ CD8+ T 细胞及其效应功能。这些发现揭示了一种维持肝脏自身反应性 T 细胞的新机制：由 TLR9 驱动的巨噬细胞诱导型 IL–27 回路，在局部维持具有功能性、能够自我更新的自身反应性 PD–1+ CD8+ T 细胞程序。
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## 版权
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发布于 2026 年 9 月 28 日。
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Kaiyuan Hao， Sofia Grace Baptista， Aurora Stephania Virginia Beaumond， Daniel Milo Schafer， Prasanthi Lalitha Kaja， Kristy Chiang， Kevin MingJie Gao， Kerstin Nundel， Sushmitha Vijaya Kumar， Marc Samuel Sherman， Ann Marshak-Rothstein， Siva Karthik Varanasi
bioRxiv 2026.09.25.754422； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.25.754422
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Kaiyuan Hao， Sofia Grace Baptista， Aurora Stephania Virginia Beaumond， Daniel Milo Schafer， Prasanthi Lalitha Kaja， Kristy Chiang， Kevin MingJie Gao， Kerstin Nundel， Sushmitha Vijaya Kumar， Marc Samuel Sherman， Ann Marshak-Rothstein， Siva Karthik Varanasi
bioRxiv 2026.09.25.754422； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.25.754422
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754422v1?rss=1
🏷️ 自身免疫性肝炎 巨噬细胞-IL-27信号 自身反应性CD8+ T细胞 祖细胞耗竭T细胞 TLR9介导炎症 单细胞与空间转录组学