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戈谢病是一种罕见的溶酶体贮积症，由编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶的GBA1基因发生常染色体隐性突变所致。根据神经系统受累的有无及严重程度，戈谢病可分为3种不同亚型，其中2型表现为致死性的早发性神经病理改变，患者可出现发育迟缓、癫痫发作并于早期死亡。研究神经病变型戈谢病发病机制的工作主要基于动物模型，并且主要聚焦于晚期神经元表型。在本研究中，我们建立了健康对照者和戈谢病患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）系，并对其进行工程化改造，以获得同基因背景的对照细胞系和疾病细胞系。利用这些细胞系，我们生成了皮质和端脑腹侧脑类器官，并在其中发现了早发性脂质失调，其表现为葡萄糖脑苷脂蓄积、葡萄糖鞘氨醇水平显著升高，以及随后出现的神经节苷脂水平升高，从而再现了临床发现。此外，单细胞转录组学分析揭示了皮质和端脑腹侧前脑类器官中的新型表型。端脑腹侧类器官的改变包括迁移性中间神经元早期增加，并伴随胆固醇代谢相关基因上调。皮质类器官则表现为线粒体相关基因早期上调和增殖下调，随后神经元命运由GABA能向谷氨酸能转变，并伴随与突触组装相关的基因表达显著增加。功能检测显示，戈谢病皮质类器官存在显著的神经元过度兴奋性，并且对GABA-A受体阻断的反应减弱。进一步的二维神经元网络模型验证了类器官实验结果，并显示谷氨酸能神经元和GABA能神经元均参与了该表型：戈谢病谷氨酸能神经元表现出过度兴奋性，而戈谢病GABA能神经元则无法平衡过度兴奋状态。这一改变具有重要的临床意义，因为许多患者存在兴奋性/抑制性失衡，进而导致难治性癫痫发作并加速病情恶化。综上，我们建立的戈谢病人源模型揭示了新的、明确的疾病表型，可用于药物筛选，或促进新型治疗策略的开发，以改善戈谢病。
戈谢病是一种罕见的溶酶体贮积病，由编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶的GBA1基因发生常染色体隐性突变所致。根据神经系统受累的有无及严重程度，戈谢病可分为3种不同亚型，其中2型可导致致死性早发性神经病理改变，患者表现为发育迟缓、癫痫发作及早期死亡。探究神经病变型戈谢病发病机制的研究主要基于动物模型，并且主要关注晚期神经元表型。在本研究中，我们建立了健康对照者和戈谢病患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）系，并对其进行工程化处理以获得同基因对照细胞系和疾病细胞系。利用这些细胞系，我们生成了皮质和下端脑脑类器官，并在其中发现了早发性脂质代谢失调，表现为葡萄糖基神经酰胺蓄积、葡萄糖基鞘氨醇水平显著升高，以及随后神经节苷脂水平增加，从而重现了临床研究中的发现。此外，单细胞转录组学分析揭示了皮质和下端脑前脑类器官中的新型表型。下端脑类器官的改变表现为迁移中的中间神经元早期增加，并伴随胆固醇代谢相关基因上调。皮质类器官的改变表现为线粒体相关基因早期上调和增殖下调，随后神经元命运由GABA能神经元向谷氨酸能神经元转变，并伴随与突触组装相关的基因表达显著增加。功能学检测显示，戈谢病皮质类器官存在显著的高兴奋性，并且对GABA-A受体阻断的反应减弱。进一步的二维神经元网络模型验证了类器官实验结果，并显示谷氨酸能神经元和GABA能神经元均参与该表型：戈谢病谷氨酸能神经元表现出高兴奋性，而戈谢病GABA能神经元则无法平衡过度兴奋状态。这一改变具有重要的临床意义，因为许多患者存在兴奋性/抑制性失衡，进而导致难治性癫痫发作并加速病情恶化。综上所述，我们建立的戈谢病人源化模型揭示了新颖且明确的疾病表型，可用于药物筛选，或有助于开发新的治疗策略以改善戈谢病。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.27.754744v1?rss=1
🏷️ 戈谢病 前脑类器官 神经发育 神经元过度兴奋 兴奋性/抑制性失衡 iPSC疾病模型