血浆细胞外囊泡脂质组学揭示帕金森病中由SMPD1驱动的鞘磷脂挽救途径崩溃

尽管溶酶体脂质失调被认为参与帕金森病（PD）的发生发展，但由于缺乏亚细胞分辨率的代谢图谱，对其确切酶学驱动因素的识别仍然受限。借助内体来源血浆细胞外囊泡（PsEV）脂质组学，我们发现PD中神经酰胺-鞘磷脂（SM）轴发生了显著的双向紊乱，其驱动因素是鞘磷脂磷酸二酯酶1（SMPD1）和鞘磷脂合酶1（SGMS1）的不对称上调。BODIPY-C5 SM示踪显示，SMPD1扰动严重损害溶酶体鞘磷脂的周转。关键的是，SMPD1驱动的水解作用导致补救途径崩溃，而该过程受SPHK1/SGPL1下调所形成的瓶颈限制，继而引发氧化性膜损伤以及PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬失效。我们在相互正交的体外模型、体内小鼠模型和死后人脑模型中，对这一多通路功能障碍进行了稳健验证。此外，SMPD1/SGMS1的表达能够显著区分不同临床表型，标志着侵袭性更强的姿势不稳/步态困难（PIGD）亚型。我们的研究确立了SMPD1介导的溶酶体功能障碍及神经酰胺-SM失衡是PD病理生理学中的核心生化轴。

尽管溶酶体脂质失调与帕金森病（PD）有关，但由于缺乏具有亚细胞分辨率的代谢图谱，对其确切酶学驱动因素的识别仍然受到限制。借助源自内体的血浆细胞外囊泡（PsEV）脂质组学，我们发现PD中神经酰胺-鞘磷脂（SM）轴发生了显著的双向紊乱，其驱动因素是鞘磷脂磷酸二酯酶1（SMPD1）和鞘磷脂合成酶1（SGMS1）的不对称上调。BODIPY-C5 SM示踪显示，扰动SMPD1会严重损害溶酶体鞘磷脂周转。至关重要的是，SMPD1驱动的水解迫使补救途径发生崩溃，而SPHK1/SGPL1下调造成的瓶颈进一步加剧了这一过程，最终引发氧化性膜损伤以及依赖PINK1/Parkin的线粒体自噬障碍。我们在正交互补的体外模型、小鼠体内模型以及人类死后脑组织模型中，均稳健地验证了这一多通路功能障碍。此外，SMPD1/SGMS1的表达能够显著区分不同的临床表型，标志着侵袭性更强的姿势不稳/步态困难（PIGD）亚型。我们的研究确立了SMPD1介导的溶酶体功能障碍和神经酰胺-SM失衡是PD病理生理学中的核心生化轴。

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🏷️ 帕金森病 细胞外囊泡脂质组学 SMPD1 鞘磷脂代谢 溶酶体功能障碍 线粒体自噬