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噬菌体疗法的复兴重新引发了人们对噬菌体抗性与抗生素敏感性之间相互作用的关注，并推动了对防御系统所执行的非经典细胞功能这一新兴领域的研究。然而，细胞内抗噬菌体防御系统是否会影响细菌的生理状态、抗生素耐受性或持留性，目前仍在很大程度上尚不清楚。在本研究中，我们发现，除其经典的抗噬菌体防御功能外，I型限制-修饰（RM）系统还会深刻影响机会性病原体铜绿假单胞菌的生理特征。敲除I型RM甲基转移酶HsdM会使铜绿假单胞菌PAO1的细菌拟核尺寸减小，并延迟DNA复制的起始以及细菌退出延滞期的时间。更为关键的是，从囊性纤维化（CF）患者中分离、且缺失I型RM系统的铜绿假单胞菌菌株，其生长速度也慢于从其他感染部位分离且编码该系统的菌株。敲除HsdM可选择性地提高在氟喹诺酮类药物处理后存活的持留菌水平，其机制表现为增强的SOS反应，但并未获得耐药性。值得注意的是，在缺失I型RM系统的铜绿假单胞菌CF分离株中，我们同样检测到其对氟喹诺酮类药物的持留性升高，从而在RM系统、生长缓慢与氟喹诺酮类药物持留性之间建立了功能联系。综上，这些发现为研究细菌对抗生素的敏感性提供了新的思路，使抗噬菌体防御系统在该领域占据了更加前沿的位置。
限制-修饰甲基转移酶的缺失驱动铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物的持留性 | ，并推动了对防御系统所执行的非经典细胞功能这一新兴领域的研究。然而，细胞内抗噬菌体防御系统是否会影响细菌的生理状态、抗性或对抗生素的持留性，目前仍知之甚少。在本研究中，我们发现，除其经典的抗噬菌体防御功能之外，I 型限制-修饰（RM）系统还会深刻影响机会致病菌铜绿假单胞菌的生理特征。删除 I 型 RM 甲基转移酶 HsdM 会使铜绿假单胞菌 PAO1 的细菌拟核体积减小，并延迟 DNA 复制起始以及滞后期的退出。值得注意的是，从囊性纤维化（CF）患者中分离、且缺失 I 型 RM 系统的铜绿假单胞菌菌株，其生长速度也低于从其他感染部位分离且编码该系统的菌株。删除 HsdM 会选择性地提高经氟喹诺酮类药物处理后存活的持留细胞水平，其机制表现为 SOS 反应增强，但并未获得耐药性。重要的是，在缺失 I 型 RM 系统的铜绿假单胞菌 CF 分离株中，我们同样检测到对氟喹诺酮类药物持留性升高，从而建立了 RM 系统、缓慢生长与对氟喹诺酮类药物持留性之间的功能联系。总体而言，这些发现为研究细菌对抗生素的敏感性提供了新的思路，使抗噬菌体防御系统在该领域占据更加重要的前沿位置。
利益冲突声明
作者已声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
生物技术与生物科学研究理事会 BB/V008021/1 BB/X003051/1
工程与物理科学研究理事会 EP/Y023528/1
医学研究理事会 MR/Y033892/1
诺和诺德基金会 NNF 18OC0033946
德国研究基金会 390874280
版权
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本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发表于2026年9月26日。
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限制-修饰甲基转移酶的缺失驱动铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物的持留性
Maureen Micaletto， Nicolas Oswaldo Gomez， Anna Olina， Aleksei Agapov， Urszula Lapinska， Matthias Preusse， Maria Garcia Castillo， Christian Hacker， Rafael Canton， Stineke van Houte， Susanne Haussler， Edze R Westra， Multi-Defence Consortium， ERADIAMR Consortium， Stefano Pagliara
bioRxiv 2026.09.26.754597； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.26.754597
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限制-修饰甲基转移酶的缺失驱动铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物的持留性
Maureen Micaletto， Nicolas Oswaldo Gomez， Anna Olina， Aleksei Agapov， Urszula Lapinska， Matthias Preusse， Maria Garcia Castillo， Christian Hacker， Rafael Canton， Stineke van Houte， Susanne Haussler， Edze R Westra， Multi-Defence Consortium， ERADIAMR Consortium， Stefano Pagliara
bioRxiv 2026.09.26.754597； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.26.754597
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.26.754597v1?rss=1
🏷️ 限制-修饰系统 DNA甲基转移酶 铜绿假单胞菌 氟喹诺酮类药物持留性 SOS反应