KLHL40基因替代治疗可改善重度线状体肌病临床前小鼠模型的生存率和骨骼肌功能

奈梅林肌病是一种严重的遗传性骨骼肌疾病，其特征包括显著的肌无力、活动能力受损，以及在重症病例中的早期死亡。尽管该疾病带来了严重的临床负担，目前尚无可改变疾病进程的治疗方法。导致奈梅林肌病的基因要么编码肌节结构蛋白，要么编码调控肌节蛋白稳定性的因子，从而导致肌节结构和功能发生原发性缺陷。KLHL40的隐性突变可导致最严重的奈梅林肌病类型之一，并常常造成围生期死亡。鉴于其功能缺失机制，KLHL40相关奈梅林肌病是基因替代治疗的理想候选疾病。因此，我们在一种重度奈梅林肌病小鼠模型中评估了全身性AAV9介导的KLHL40基因替代治疗的潜力。在疾病早期单次全身给药表达人成KLHL40的AAV9载体，可持久改善KLHL40缺陷小鼠的生存率、骨骼肌病理改变、运动表现及收缩功能。治疗获益伴随着肌节组织结构的恢复和肌纤维大小的正常化，且在主要器官中未检测到长期组织病理学异常。综上所述，我们的研究结果为开发AAV9介导的KLHL40基因替代疗法、用于治疗重度KLHL40相关奈梅林肌病提供了坚实的临床前依据。

Nemaline肌病是一种严重的遗传性骨骼肌疾病，其特征为显著的肌无力、运动能力受损，并且在重症病例中可导致早期死亡。尽管该疾病造成了严重的临床负担，目前尚无可改变疾病进程的治疗方法。导致Nemaline肌病的基因所编码的蛋白，要么是肌节结构蛋白，要么是肌节蛋白稳定性的调控因子，因此会导致肌节结构和功能的原发性缺陷。KLHL40的隐性突变可导致最严重的Nemaline肌病类型之一，并常常造成围产期死亡。鉴于其功能缺失机制，KLHL40相关Nemaline肌病是基因替代治疗的理想候选疾病。因此，我们在一种重度Nemaline肌病小鼠模型中评估了全身性AAV9介导的KLHL40基因替代治疗的潜力。在疾病早期对小鼠进行一次性全身给药，施用编码人KLHL40的AAV9载体，可持久挽救KLHL40缺陷小鼠的生存状况、骨骼肌病理改变、运动表现及收缩功能。治疗获益伴随着肌节组织结构的恢复和肌纤维大小的正常化，且在主要器官中未检测到明显的长期组织病理学异常。总体而言，我们的研究结果为开发AAV9介导的KLHL40基因替代疗法、用于治疗重度KLHL40相关Nemaline肌病，提供了坚实的临床前基础。

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