围产期缺氧后，皮质内投射神经元的选择性易损性驱动皮层回路的长期重构

大脑皮层回路在围产期形成，并在所谓的出生后关键可塑性期内以活动依赖的方式逐步完善。尽管在这一时期发生的中枢神经系统（CNS）损伤通常比生命后期发生的损伤恢复得更好，但其往往仍与长期行为缺陷相关。这提示神经元回路的重新连接，尤其是皮层内的回路重构，可能是不完全的，或以不恰当的方式发生。为探究这一可能性，我们采用了慢性围产期缺氧模型，该模型用于模拟极早产。我们证实，慢性缺氧会导致皮层厚度下降，这一现象在极早产婴儿中较为常见；而在随后8天内，皮层厚度迅速恢复。为探讨这一恢复过程的转录组学相关特征，我们进一步在缺氧后的短期（P11）和长期（P45）时间点，对皮层进行了单核转录组分析。结果显示，神经元内存在持续性的转录变化，其中包括参与线粒体代谢、轴突发生和突触发生的基因。此外，采用顺行和逆行示踪以及线粒体标记进行的组织学分析表明，缺氧小鼠成年后，上层皮层神经元仍存在持续性改变，并导致皮层内皮质-皮质连接增加。最后，行为学测试显示，慢性缺氧暴露小鼠的社会行为发生改变，且这种改变随年龄增长而加剧。总而言之，我们的研究揭示了生命早期发生的脑损伤如何改变正常的皮层发育，并对皮层神经连接产生长期影响，从而促成晚年出现的行为缺陷。

大脑皮层回路在围产期形成，并在所谓的出生后关键可塑性时期以活动依赖的方式逐步完善。尽管在这一时期发生的中枢神经系统（CNS）损伤通常比生命后期发生的损伤恢复得更好，但其往往与长期行为缺陷相关。这提示，神经元回路的重塑，尤其是皮层内的回路重塑，可能是不完整的，或存在不恰当的重组。

为验证这一可能性，我们采用了围产期慢性缺氧模型，这是一种模拟极早产的雌性小鼠模型。我们证实，慢性缺氧会导致皮层厚度下降，这一现象在极早产婴儿中十分常见；而在缺氧后第8天，皮层厚度便迅速恢复。为探究这一恢复过程的转录组学相关特征，我们随后对缺氧后短期（P11）和长期（P45）时间点的小鼠皮层进行了单核转录组分析。结果显示，神经元内部存在持续性的转录变化，其中包括参与线粒体代谢、轴突发生和突触发生的基因。此外，利用顺行和逆行示踪以及线粒体标记进行的组织学分析表明，皮层上层神经元存在持续性改变，最终导致成年缺氧小鼠皮层内皮层间连接增强。最后，行为学测试显示，暴露于慢性缺氧的小鼠社会行为发生改变，且这种改变会随年龄增长而加剧。

总而言之，我们的研究揭示了生命早期发生的脑损伤如何改变皮层的正常发育，并对皮层回路形成产生长期影响，从而促成生命后期出现的行为缺陷。

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🏷️ 围产期缺氧 皮层回路重构 皮质内投射神经元 单核转录组 突触发生 行为缺陷