李斯特菌溶血素O招募UBA1使NLRP3发生泛素化并抑制炎症小体防御

NLRP3炎性小体是抵御感染的核心胞质防御通路，但细胞内病原体必须抑制这一反应，以维持其复制生态位。在本研究中，我们鉴定出一种依赖泛素的免疫逃逸机制：单核细胞增生李斯特菌利用李斯特菌溶血素O（LLO）使NLRP3失稳。LLO的N端PEST样序列充当衔接子，招募宿主泛素激活酶UBA1，并促进NLRP3发生K48连接型多聚泛素化。该修饰驱动NLRP3经蛋白酶体降解，从而限制caspase-1活化、gasdermin D裂解、IL-1β/IL-18释放以及巨噬细胞焦亡。删除PEST区域可保留基础溶血活性，但会削弱NLRP3泛素化，进而在巨噬细胞及体内感染过程中增强炎性小体活化。相反，过表达UBA1可抑制NLRP3介导的炎症反应，并支持细菌在细胞内存活。耗竭UBA1可恢复NLRP3蛋白水平、降低细菌负荷并延缓致死性感染，但同时伴随炎症性组织损伤加重。这些发现揭示了一种作用于E1步骤的泛素劫持策略，即细菌毒素重新定向宿主泛素活化过程，使其作用于先天免疫传感器。

NLRP3炎性小体是机体抵御感染的核心胞质防御通路，但细胞内病原体必须抑制这一反应，以维持其复制生态位。在本研究中，我们鉴定出一种依赖泛素的免疫逃逸机制：单核细胞增生李斯特菌利用李斯特菌溶血素O（LLO）使NLRP3失稳。LLO的N端类PEST序列充当接头蛋白，招募宿主泛素激活酶UBA1，并促进NLRP3发生K48连接的多聚泛素化。该修饰驱动NLRP3经蛋白酶体降解，从而限制caspase-1活化、gasdermin D裂解、IL-1β/IL-18释放以及巨噬细胞焦亡。删除PEST区域可保留基础溶血活性，但会削弱NLRP3的泛素化，进而增强巨噬细胞及体内感染过程中的炎性小体活化。相反，过表达UBA1可抑制NLRP3介导的炎症反应，并有利于细菌在细胞内存活。耗竭UBA1可恢复NLRP3蛋白水平、降低细菌负荷并延缓致死性感染，但同时会加重炎性组织损伤。这些发现揭示了一种发生于E1步骤的泛素劫持策略：细菌毒素将宿主的泛素激活过程重新导向先天免疫感受器。

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🏷️ NLRP3炎性小体 泛素化修饰 UBA1泛素激活酶 李斯特菌溶血素O 细菌免疫逃逸