情境特异性遗传互作图谱揭示胰腺癌对KRAS/FGFR的联合依赖

致癌性KRAS驱动了超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC），泛RAS抑制剂daraxonrasib可使总生存期延长一倍，但适应性耐药和获得性耐药限制了治疗反应的深度和持续时间。为系统描绘联合治疗的脆弱性，我们开发了RAS+双基因CRISPR敲除文库，针对致癌信号通路测试了10,296种成对扰动，并筛选了12种细胞系，揭示出基因型特异性和谱系特异性的相互作用。在KRAS突变型PDAC中，差异效应最显著的基因对是KRAS和FRS2；后者是一种将FGFR信号与RAS连接起来的衔接蛋白。联合抑制KRAS和泛FGFR具有协同作用和细胞毒性，能够在体外清除肿瘤细胞并克服耐药，同时在体内增强肿瘤消退的深度并延长其持续时间。单细胞分析显示，癌症相关成纤维细胞（CAFs）是PDAC中FGF配体的主要来源；CAFs条件培养基或单独的FGF均可促进耐药。这些发现揭示了一个限制KRAS抑制效果的“基质—肿瘤”适应性FGFR回路。因此，联合阻断KRAS与FGFR可能是改善治疗反应的一种策略。

致癌性KRAS驱动了超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC），泛RAS抑制剂daraxonrasib可使总生存期延长一倍，但适应性耐药和获得性耐药限制了治疗反应的深度和持续时间。为系统性绘制联合治疗脆弱性图谱，我们开发了RAS+双基因CRISPR敲除文库，针对致癌信号通路测试了10,296种两两扰动组合，并筛选了12种细胞系，揭示出具有基因型和谱系特异性的相互作用。在KRAS突变型PDAC中，差异效应最显著的基因对是KRAS和FRS2；FRS2是一种衔接蛋白，可将FGFR信号与RAS相连接。联合抑制KRAS和泛FGFR具有协同作用并产生细胞毒性，能够在体外根除肿瘤细胞并克服耐药，同时在体内使肿瘤消退更深且持续时间更长。单细胞分析确定癌症相关成纤维细胞（CAFs）是PDAC中FGF配体的主要来源，而CAF条件培养基或单独使用的FGF均可促进耐药。这些发现明确了一个限制KRAS抑制作用的、由基质向肿瘤传递的适应性FGFR信号回路。因此，联合阻断KRAS和FGFR可能是一种改善治疗反应的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754062v1?rss=1

🏷️ 胰腺导管腺癌 KRAS抑制 FGFR信号通路 CRISPR双基因筛选 联合靶向治疗 癌症相关成纤维细胞