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T细胞受体（TCR）特异性预测对于理解适应性免疫以及推动治疗性干预措施的开发至关重要。尽管众多研究团队已投入大量精力，且蛋白质语言模型也取得了进展，但当前用于预测TCR-肽-MHC相互作用的机器学习模型表现仍然不佳。本研究识别并解决了可能阻碍该领域发展的根本性问题，重点考察当前构建训练集和验证集的方法，尤其是常用方法所采用的策略。这些方法通常通过在不同表位之间打乱TCR，或将表位与来自健康供者背景数据集的TCR进行配对，来生成阴性数据。在本研究中，我们利用一系列序列嵌入方法，对通过上述两种策略生成的阳性TCR集合与阴性TCR集合之间的重叠进行可视化和定量分析。这些嵌入方法包括简单编码方式（独热编码和BLOSUM62）、通用蛋白质语言模型（ESM-2和ProtGPT2），以及TCR特异性嵌入模型（TCR-BERT）。我们使用来自VDJdb、针对两个研究较为充分的表位（GILGFVFTL和KLGGALQAK）的配对βTCR数据，在每种嵌入表示上训练随机森林分类器，并评估其区分阳性与阴性数据样本的能力。我们发现，通用序列嵌入方法难以区分阳性TCR与阴性TCR。进一步研究表明，阴性数据生成方法的选择会显著影响分类器性能。我们的研究结果揭示了当前TCR特异性训练数据和通用蛋白质语言模型存在的根本性局限，并强调了开发TCR特异性嵌入、构建经实验验证的阴性数据集、透明报告阴性数据构建方法，以及采用表位特异性建模策略的必要性。
通用蛋白质语言模型和公共TCRpMHC数据在训练特异性预测模型中的局限性 | bioRxiv
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通用蛋白质语言模型和公共TCRpMHC数据在训练特异性预测模型中的局限性
Brajesh Rai ， Sarah Hall-Swan
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753204
Brajesh Rai 辉瑞（Pfizer）
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通讯作者： brajesh.rai{at}pfizer.com
Sarah Hall-Swan 辉瑞（Pfizer）
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摘要
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摘要
T细胞受体（TCR）特异性预测对于理解适应性免疫以及推动治疗干预措施的开发至关重要。尽管许多研究团队投入了大量工作，且蛋白质语言模型不断取得进展，但当前用于预测TCR-肽-MHC相互作用的机器学习模型表现仍然较差。本研究聚焦于当前训练集和验证集的构建方法，尤其是常用方法所采用的策略，识别并解决可能阻碍该领域进展的根本问题。这些常用方法通常通过在不同表位之间随机置换TCR，或将表位与来自健康供者背景数据集的TCR配对，来生成负样本数据。
在此，我们利用一系列序列嵌入方法，对通过上述两种策略生成的阳性和负性TCR集合之间的重叠进行可视化和定量分析。这些方法包括简单编码方式（一位有效编码和BLOSUM62）、通用蛋白质语言模型（ESM-2和ProtGPT2），以及TCR特异性嵌入模型（TCR-BERT）。我们使用来自VDJdb、针对两个研究较为深入的表位（GILGFVFTL和KLGGALQAK）的配对αβTCR数据，在每种嵌入表示的基础上训练随机森林分类器，并评估其区分阳性数据样本和阴性数据样本的能力。
我们发现，通用序列嵌入方法难以区分阳性TCR和阴性TCR。我们进一步表明，负样本数据的生成方法会显著影响分类器性能。我们的研究结果凸显了当前TCR特异性训练数据和通用蛋白质语言模型所存在的根本局限，并强调了对TCR特异性嵌入、经实验验证的负样本数据集、透明报告负样本构建方法以及表位特异性建模策略的需求。
利益冲突声明
所有作者现在或曾经是辉瑞公司（Pfizer Inc.）的员工，并可能持有该公司的股票或股票期权。
版权
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发布于2026年9月25日。
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通用蛋白质语言模型和公共TCRpMHC数据在训练特异性预测模型中的局限性
Brajesh Rai ， Sarah Hall-Swan
bioRxiv 2026.09.21.753204； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753204
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Brajesh Rai ， Sarah Hall-Swan
bioRxiv 2026.09.21.753204； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753204
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753204v1?rss=1
🏷️ T细胞受体特异性预测 TCR-pMHC相互作用 蛋白质语言模型 负样本构建 序列嵌入 机器学习分类