ALDH1B1促进结直肠癌中线粒体γ-丁酰甜菜碱的生物合成和脂肪酸氧化

代谢重编程是癌细胞的一大标志，而具有干细胞样特征的细胞群体通常会提高醛脱氢酶（ALDHs）的表达。功能研究已经确立了个别ALDH异构体在肿瘤起始、进展和转移中的关键作用；然而，这些酶促进恶性转化的机制仍未得到充分阐明。在本研究中，我们发现，醛脱氢酶1B1（ALDH1B1）是一种在线粒体中表达水平较高的酶，在结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中高度表达，可在CRC细胞中生成γ-丁酰甜菜碱（GBB）和γ-氨基丁酸（GABA）。这两种氨基羧酸的生物合成此前均被认为归因于胞质酶ALDH9A1，而我们的研究表明，线粒体中的GBB和GABA在功能上不同于这些代谢物的胞质池。我们进一步证明，线粒体GBB可作为肉碱-酰基肉碱转位酶（CACT）的反向转运底物；CACT是一种介导脂肪酸进入线粒体内基质的转运蛋白。该活性补充了胞质GBB作为肉碱生物合成前体的作用。因此，ALDH1B1能够显著增强线粒体脂肪酸氧化（FAO）；已有研究表明，这一分解代谢过程与CRC和PDAC的干性、进展及转移密切相关。我们的研究揭示了ALDH1B1在肉碱代谢、GABA生物合成和FAO中的意外作用，并阐明了代谢通路的区室化重编程如何促进肿瘤生长。

代谢重编程是癌细胞的标志性特征，而具有干细胞样特征的细胞群体通常会增强醛脱氢酶（ALDHs）的表达。功能性研究已确立个别ALDH同工酶在肿瘤起始、进展和转移中的关键作用；然而，这些酶促进恶性肿瘤形成的机制仍知之甚少。在本研究中，我们发现，醛脱氢酶1B1（ALDH1B1）是一种在线粒体中表达水平较高的酶，在结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中高度表达，可在CRC细胞中生成γ-丁基甜菜碱（GBB）和γ-氨基丁酸（GABA）。这两种氨基羧酸的生物合成此前均被认为归因于胞质酶ALDH9A1；我们证明，线粒体中的GBB和GABA在功能上不同于这些代谢物在胞质中的相应储库。我们进一步证明，线粒体GBB可作为肉碱-酰基肉碱转位酶（CACT）的反向转运底物发挥作用；CACT是一种介导脂肪酸摄取进入线粒体内基质的转运体。该活性补充了胞质GBB作为肉碱生物合成前体所发挥的作用。因此，ALDH1B1能够显著增强线粒体脂肪酸氧化（FAO）；这一分解代谢过程已被证实与CRC和PDAC的干性、进展及转移相关。我们的研究揭示了ALDH1B1在肉碱代谢、GABA生物合成和FAO中的一种意外作用，并说明代谢通路的区室化重编程如何促进肿瘤生长。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.753323v1?rss=1

🏷️ ALDH1B1 线粒体代谢 γ-丁酰甜菜碱 脂肪酸氧化 结直肠癌 代谢重编程