雷特综合征自动化机器视觉指数为罕见病治疗药物建模提供了可推广的框架

罕见病总体上影响数百万人，但其治疗开发仍受到临床前表型评估的限制，而此类评估往往依赖主观且低分辨率的人工行为测定。Rett 综合征（Rett syndrome，RTT）是一种罕见疾病，每 10,000 名女性新生儿中约有 1 例患病，其病因是 MeCP2 缺乏。在该疾病的小鼠模型中，症状严重程度主要通过观察性 Bird 评分进行测量。这一主观的六项序数量表曾被用于证明 MeCP2 缺乏具有可逆性，但其分辨率有限，难以对候选疗法进行排序或检测部分挽救效应。我们将一套自动化机器学习（machine learning，ML）流程应用于人源化 Mecp2 R270X 小鼠模型。在 24 只半合子（Mecp2-/Y）雄性小鼠及其 24 只野生型同窝小鼠中，我们自 3 周龄至 10 周龄每周进行 Bird 评分，并记录 1 小时旷场试验，随后提取了 400 余项行为特征，涵盖步态运动学、旷场活动、身体形态测量以及训练行为分类器。人工 Bird 评分能够追踪总体疾病进程，但其动态范围的大部分来源于六个评分项目中的两个。相比之下，ML 特征在 3 周龄时即能区分不同基因型，并识别出 Bird 评分流程未能捕捉的疾病相关行为，包括尾尖振幅增加、反复朝向墙壁跳跃以及持续时间延长的行为停滞。稀疏偏最小二乘判别分析（sparse PLS-DA）在所有检测年龄均能区分不同基因型。基于 ML 特征建立的综合评分再现了 Bird 总评分的时间变化模式，同时其变异性显著降低。亚抽样分析显示，ML 特征集仅需 12 至 16 只动物即可达到 5% 的交叉验证基因型误分类误差；相比之下，在 6 周龄之前，即使样本量达到 44 只，Bird 评分仍未达到 5% 的阈值。这种动物使用量的减少符合“替代、减少和优化”（3Rs）原则。将该方法应用于 Mecp2 微型基因（minigene）挽救研究时，综合评分在独立队列中再现了基因型间的分离，并检测到经治疗的半合子存活小鼠向野生型数值发生的部分偏移，以及该构建体在野生型小鼠中产生的不良效应。这些结果建立了一种用于 RTT 的客观、高分辨率严重程度指数，并提出了一个可推广至罕见病临床前表型评估的通用框架。

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基于自动机器视觉的 Rett 综合征指数为罕见病治疗建模提供了可推广的框架

Michelle L Berger

Matthew Simon

Gautam S Sabnis

Cathleen M Lutz

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Vivek Kumar

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753377

Michelle L Berger¹ 杰克逊实验室； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 9 月 25 日。

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bioRxiv 2026.09.21.753377； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753377

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753377v1?rss=1

🏷️ 雷特综合征 机器视觉表型 小鼠行为学 机器学习 临床前药物评估