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我们此前发现，ATAD3A 中一个从头产生的变异 p.R528W 可导致一种人类神经系统综合征。ATAD3A 突变会诱导溶酶体异常扩张，并伴有未消化物质在溶酶体内积聚；然而，突变型 ATAD3A 如何破坏溶酶体稳态，以及这一过程是否促进神经发育缺陷，尚不清楚。在本研究中，我们发现，致病性 ATAD3A p.R528W 的表达会破坏 mTORC1-TFEB 轴，其表现为 mTORC1 底物磷酸化失调、TFEB 核定位异常，以及与溶酶体生物发生相关的 CLEAR 基因激活异常。ATAD3A 可与定位于溶酶体的 Rag C/D GTPase 结合；Rag C/D GTPase 构成 TFEB 募集平台，而致病性变异会增强这种结合，从而减少 Rag GTPase 在溶酶体上的定位。重要的是，在表达 p.R528W 的人细胞中，过表达 RagC 或 RagD 可恢复 TFEB 磷酸化；在果蝇中，过表达 RagC-D 或敲低 TFEB/Mitf 均可挽救溶酶体扩张和神经发育缺陷。这些数据表明，Rag GTPase 向溶酶体的募集受损，以及随后异常的 TFEB/Mitf 激活，共同促成了 ATAD3A 致病性突变所导致的神经发育和溶酶体表型。本研究揭示了线粒体驻留蛋白 ATAD3A 通过调控 mTORC1-TFEB 轴参与溶酶体稳态调节的新作用，并为神经发育障碍中线粒体稳态受损与溶酶体稳态受损之间的联系提供了机制性解释。
ATAD3A中的致病性突变导致RagC/D-TFEB轴失调并破坏溶酶体稳态 | bioRxiv
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ATAD3A中的致病性突变导致RagC/D-TFEB轴失调并破坏溶酶体稳态
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Mathew B. McDougal， Abigail Sandoval， Mike Kinter， Antrix Jain， Sukyeong Lee， Sung Yun Jung， 查看 ORCID 个人资料 Wan Hee Yoon
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.23.753918
Mathew B. McDougal^1
俄克拉何马州医学研究基金会，美国俄克拉何马州俄克拉何马城；
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wanhee-yoon{at}omrf.org
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我们此前发现，ATAD3A中的一个新生变异p.R528W（该基因编码一种锚定于线粒体膜的蛋白质）可导致一种人类神经系统综合征。尽管ATAD3A突变会诱导异常的溶酶体扩张，并伴随未被消化的物质在溶酶体中积累，但突变型ATAD3A如何破坏溶酶体稳态，以及这一过程是否会导致神经发育缺陷，仍然未知。在本研究中，我们发现，致病性ATAD3A p.R528W的表达会破坏mTORC1-TFEB轴，其表现为mTORC1底物磷酸化失调、TFEB核定位异常，以及与溶酶体生成相关的CLEAR基因激活异常。ATAD3A可与定位于溶酶体的Rag C/D GTP酶结合；Rag C/D GTP酶构成了招募TFEB的平台，而致病性变异会增强这种结合，从而降低Rag GTP酶在溶酶体上的定位。重要的是，在表达p.R528W的人细胞中过表达RagC或RagD可恢复TFEB磷酸化；在果蝇中，过表达RagC-D或敲低TFEB/Mitf可挽救溶酶体扩张和神经发育缺陷。这些数据表明，Rag GTP酶向溶酶体的募集受损以及随后的TFEB/Mitf异常激活，共同促成了ATAD3A致病性突变所导致的神经发育和溶酶体表型。本研究揭示了线粒体驻留蛋白ATAD3A通过调控mTORC1-TFEB轴来调节溶酶体稳态的新作用，并为神经发育障碍中线粒体稳态受损与溶酶体稳态受损之间提供了机制性联系。
利益冲突声明
已声明的资助者信息
国家神经系统疾病与卒中研究所，
https://ror.org/01s5ya894，
5R01 NS121298
长老会健康基金会，
4411-09-10-0
俄克拉何马州成人干细胞研究中心，
221009，
241006
国家老龄化研究所，
T32AG052363
国家普通医学科学研究所，
GM103447，
GM137786，
P30-GM149376
国家过敏与传染病研究所，
R01-AI198430
版权
。
本预印本依据
CC-BY 4.0国际许可协议
公开提供。
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发表于2026年9月25日。
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ATAD3A中的致病性突变导致RagC/D-TFEB轴失调并破坏溶酶体稳态
Mathew B. McDougal， Abigail Sandoval， Mike Kinter， Antrix Jain， Sukyeong Lee， Sung Yun Jung， Wan Hee Yoon
bioRxiv
2026.09.23.753918；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.23.753918
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ATAD3A中的致病性突变导致RagC/D-TFEB轴失调并破坏溶酶体稳态
Mathew B. McDougal， Abigail Sandoval， Mike Kinter， Antrix Jain， Sukyeong Lee， Sung Yun Jung， Wan Hee Yoon
bioRxiv
2026.09.23.753918；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.23.753918
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753918v1?rss=1
🏷️ ATAD3A致病性突变 RagC/D-TFEB轴 mTORC1信号通路 溶酶体稳态 神经发育障碍