化学结构相近的抑制剂差异性抑制THIK1的结构基础

TWIK相关卤烷抑制型钾通道1（THIK1）是一种在小胶质细胞中高表达的双孔结构域钾通道（K2P），参与维持小胶质细胞稳态及神经炎症反应。药理学抑制THIK1可抑制持续性K⁺电流并减弱依赖NLRP3的IL-1β释放，凸显了THIK1作为神经炎症性疾病潜在治疗靶点的价值。然而，THIK1抑制的结构基础仍不清楚。在此，我们报道了全长人THIK1分别与C101248（一种市售工具化合物）和CVN293（一种已完成I期评估的临床阶段抑制剂）形成复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。两种抑制剂占据了选择性滤过器下方、由TM2和TM4形成的内侧前庭中的相似结合位点。与二者密切相关的化学骨架及共同的结合位点一致，两种抑制剂均可重塑Y273内门，但对C端门的影响则有所不同。电生理学分析进一步表明，C端门对这两种化合物的抑制作用具有不同的贡献。综上，我们的研究揭示了化学性质相关的抑制剂如何在结合共同位点的同时，对THIK1产生不同的影响。

TWIK相关卤烷抑制钾通道1（THIK1）是一种在小胶质细胞中高度表达的双孔域钾通道（K2P），参与维持小胶质细胞稳态及神经炎症反应。药理学抑制THIK1可抑制持续性K+电流，并减弱依赖NLRP3的IL-1β释放，凸显了THIK1作为神经炎症性疾病潜在治疗靶点的可能性。然而，THIK1受到抑制的结构基础仍不清楚。在本研究中，我们报道了全长人THIK1分别与C101248（一种市售工具化合物）和CVN293（一种已完成I期临床评估的临床阶段抑制剂）形成复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构。两种抑制剂均占据选择性滤过器下方、由TM2和TM4形成的内侧前庭中的相似位点。与二者密切相关的化学骨架及共同的结合位点一致，这两种抑制剂均可重塑Y273内门，但对C端门的影响有所不同。电生理学分析进一步表明，C端门对这两种化合物抑制作用的贡献存在差异。综上所述，我们的研究揭示了化学性质相关的抑制剂如何在结合共同位点的情况下，对THIK1产生不同影响。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753137v1?rss=1

🏷️ THIK1钾通道 K2P通道 抑制剂结合 冷冻电镜结构 神经炎症