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实体瘤由于其灌注不良的微环境而通常对治疗具有耐受性，该微环境会阻碍免疫细胞浸润以及药物的有效递送。组织碎裂术（histotripsy）是一种无创性聚焦超声技术，可产生空化微泡，从而机械性破坏实体瘤，减轻缺氧并刺激肿瘤靶向性适应性免疫应答。本研究旨在探讨组织碎裂术后缺氧减轻和细胞毒性免疫细胞浸润是否与肿瘤血管正常化及灌注增强相关。 在黑色素瘤、肝细胞癌和胰腺腺癌的多种体内模型中，对接受部分组织碎裂术治疗的肿瘤及对侧非靶向肿瘤进行结构分析后发现，血管发生了显著重塑，血管完整性增强，血管渗漏减少，提示血管正常化。上述效应似乎具有抗原特异性，因为在病理类型不一致的对侧非靶向肿瘤中未观察到血管重塑。机制研究表明，CXCR3+CD8+ T细胞参与介导了这些血管变化；CD8基因敲除及CXCR3药理学拮抗均会削弱血管重塑和正常化。此外，组织碎裂术后还观察到内皮细胞中CXCR4以及血管生成素-1和血管生成素-2表达发生显著变化，提示这些分子可能参与促进血管正常化与重塑。显著的血管重塑伴随着肿瘤灌注增强，以及化疗药物和治疗性单克隆抗体在肿瘤内递送效率的提高。 这些发现表明，组织碎裂术不仅能够为免疫治疗创造更有利的微环境，还能够优化药物向实体瘤内的递送。将组织碎裂术与化疗或免疫治疗联合应用，可能成为克服传统实体瘤治疗当前局限性的一种新型治疗策略。
众所周知，由于灌注不良的微环境阻碍了免疫细胞浸润和药物的有效递送，实体瘤通常难以对治疗产生反应。组织碎裂术（histotripsy）是一种无创聚焦超声技术，可产生空化微泡，以机械方式破坏实体瘤，从而减轻缺氧并激活针对肿瘤的适应性免疫反应。在本研究中，我们旨在探讨组织碎裂术后缺氧减轻和细胞毒性免疫细胞浸润是否与肿瘤血管正常化及灌注增强相关。对部分组织碎裂术处理后的靶向肿瘤和对侧非靶肿瘤进行结构分析显示，在黑色素瘤、肝细胞癌和胰腺腺癌的多种体内模型中，均出现显著的血管重塑、血管完整性增强以及血管渗漏减少，这些变化提示血管正常化的发生。上述效应似乎具有抗原特异性，因为在病理类型不一致的对侧非靶肿瘤中未观察到血管重塑。从机制上看，CXCR3⁺CD8⁺ T细胞参与介导了这些血管变化；CD8基因敲除和CXCR3药理学拮抗均会削弱血管重塑和正常化。此外，组织碎裂术后还观察到内皮细胞中CXCR4以及血管生成素-1和血管生成素-2表达发生显著变化，提示这些分子可能参与促进血管正常化和重塑。显著的血管重塑伴随着肿瘤灌注增强，以及化疗药物和治疗性单克隆抗体在肿瘤内递送水平的提高。这些发现表明，组织碎裂术不仅能够为免疫治疗创造更有利的微环境，还能够优化药物向实体瘤内的递送。将组织碎裂术与化疗或免疫治疗联合应用，可能成为克服当前传统实体瘤治疗局限性的一种新型治疗策略。
Z.X.拥有通过密歇根大学授权给HistoSonics, Inc.的知识产权，并持有HistoSonics, Inc.的股份。C.S.C.拥有通过安娜堡退伍军人事务医疗中心和密歇根大学授权给HistoSonics, Inc.的知识产权。
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🏷️ 组织碎裂术 肿瘤微环境 血管正常化 药物递送 CD8+T细胞 实体瘤治疗