电荷驱动的单体Tau重塑决定其相行为

在tau蛋白病中，Tau蛋白会从具有微管稳定功能的单体转变为病理性聚集体。然而，可溶性Tau蛋白转变为不溶性聚集体的分子机制仍未得到充分阐明。在此，我们表明，pH和离子强度对Tau蛋白分子内电荷-电荷相互作用的调节，足以重塑其单体构象集合，并决定其后续的自组装途径。通过将呈扩展随机线圈样构象的2N4R Tau蛋白在低离子强度且接近其等电点的条件下进行长时间孵育，我们生成了一种寿命较长、紧凑的熔融球样单体。尽管扩展态和紧凑态构象均保持无序，但二者在局部溶剂可及性和动力学性质方面存在显著差异。我们发现，单体压缩由弱相互作用所稳定，这些相互作用重塑了微管结合重复区域及其侧翼序列的溶剂可及性。因此，这些构象变化改变了Tau蛋白的相行为，抑制了液-液相分离和淀粉样蛋白原纤维的形成。我们的研究结果表明，电荷驱动的Tau蛋白构象集合重塑决定了其相行为，并为tau蛋白病 underlying 的分子事件提供了机制性认识。

Tau蛋白在tau蛋白病中会由具有微管稳定功能的单体转变为病理性聚集体。然而，可溶性Tau转变为不溶性聚集体的分子机制仍知之甚少。在此，我们表明，pH和离子强度对Tau内部电荷—电荷相互作用的调节，足以重塑其单体构象系综，并引导其后续的自组装途径。通过将扩展的、类似随机线团的2N4R Tau在低离子强度且接近其等电点的条件下长时间孵育，我们生成了一种寿命较长、紧凑的、类似熔融球的单体。尽管扩展构象和紧凑构象均处于无序状态，但二者在局部溶剂可及性和动态特征方面存在显著差异。我们发现，单体压缩由弱相互作用所稳定，这些相互作用重塑了微管结合重复区域及其侧翼序列的溶剂可及性。因此，这些构象变化改变了Tau的相行为，抑制了液—液相分离和淀粉样纤维的形成。我们的研究结果表明，电荷驱动的Tau构象系综重塑决定了其相行为，并为理解tau蛋白病 underlying 的分子事件提供了机制性见解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.752903v1?rss=1

🏷️ Tau蛋白 电荷相互作用 构象集合 液-液相分离 淀粉样蛋白聚集 tau蛋白病