双配体响应性轴突导向受体Robo结合NELL的演化

Robo受体广泛保守于两侧对称动物中，其最为人所知的功能是响应Slit家族配体介导轴突排斥。在哺乳动物中，这一功能由Robo1和Robo2承担；然而，哺乳动物Robo3结合的是NELL蛋白，而非Slit。NELL-Robo相互作用的进化起源，以及不同物种中是否存在对双重配体的响应能力，迄今仍不清楚。在本研究中，我们系统分析了两侧对称动物中的Robo和NELL同源蛋白，发现NELL-Robo结合在脊索动物Robo中具有保守性，但在原口动物中并不存在。我们证明，头索动物的Robo和NELL在体外能够介导轴突排斥，提示其功能具有保守性。我们观察到，NELL结合位点的构象遮蔽在脊索动物Robo中普遍存在，并可调节NELL-Robo的亲和力。我们还证明，NELL-Robo复合物在体外能够发生液-液相分离，这一性质从头索动物一直保留至哺乳动物。我们的研究结果支持这样一种模型：祖先脊索动物的Robo受体能够同时响应Slit和NELL；现存的部分Robo仍保留这种双重响应能力，而脊椎动物中的旁系同源蛋白则发生了亚功能化，最终在哺乳动物中形成了完全的配体特异化。

eozkan{at}uchicago.edu

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摘要

Robo受体在两侧对称动物中高度保守，最为人所知的是其能够响应Slit家族配体并介导轴突排斥。在哺乳动物中，这一功能适用于Robo1和Robo2；但哺乳动物Robo3结合的是NELL蛋白，而非Slit。NELL-Robo相互作用的进化起源，以及不同物种中是否存在对双重配体的响应能力，尚不明确。在本研究中，我们系统分析了两侧对称动物中的Robo和NELL同源物，发现NELL-Robo结合在脊索动物Robo中是保守的，但在原口动物中并不存在。我们证明，头索动物Robo和NELL在体外能够介导轴突排斥，提示其功能具有保守性。我们观察到，NELL结合位点的构象遮蔽在脊索动物Robo中普遍存在，并可调节NELL-Robo的亲和力。我们还证明，NELL-Robo复合物在体外能够发生液-液相分离，这一特性从头索动物一直保留到哺乳动物。我们的研究结果支持这样一种模型：祖先脊索动物的Robo受体能够同时响应Slit和NELL；现存的某些Robo仍然保留这一特性，而脊椎动物中的旁系同源物则发生了亚功能化，配体完全专一化则在哺乳动物中出现。

利益冲突声明

已声明的资助者信息

美国国家科学基金会，

https://ror.org/021nxhr62

，2247939

，2247938

美国国立卫生研究院

，R01NS140594

版权

本预印本的。

本文依据

CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议

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发布于2026年9月24日。

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对双重配体响应的轴突导向受体Robo的NELL结合进化

Joseph S. Pak

Lakshmi Prakash

Yeonwoo Park

Wioletta I. Nawrocka

Raunak Kundagrami

Joseph W. Thornton

Alexander Jaworski

Engin Özkan

bioRxiv

2026.09.23.753883；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.23.753883

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对双重配体响应的轴突导向受体Robo的NELL结合进化

Joseph S. Pak

Lakshmi Prakash

Yeonwoo Park

Wioletta I. Nawrocka

Raunak Kundagrami

Joseph W. Thornton

Alexander Jaworski

Engin Özkan

bioRxiv

2026.09.23.753883；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.23.753883

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753883v1?rss=1

🏷️ 轴突导向 Robo受体 NELL配体 配体特异化 液-液相分离 受体演化