蛋白水解对 SARS-CoV-2 弗林蛋白酶切割位点的调控界定了其表型从大流行状态向地方性流行状态的演化

SARS-CoV-2变异株的相继出现伴随着组织嗜性的改变，使传染性与下呼吸道致病性逐渐脱钩。Omicron谱系具有极强的传播能力，同时限制了严重肺部疾病的发生。在此，我们证明，这一表型是通过刺突蛋白（S）弗林蛋白酶切割位点（FCS）上两个在时间上相互独立且具有组织特异性的蛋白水解调控机制演化形成的。在病毒体水平，细胞类型依赖性的弗林蛋白酶介导的FCS过度切割会耗竭肺上皮细胞中的S蛋白，但不会耗竭鼻上皮细胞中的S蛋白。在细胞间传播过程中，于受感染细胞膜上，TMPRSS2介导S蛋白FCS的切割，但在ACE2存在时受到负调控。组织特异性的溶质载体SLC6A19和SLC6A20将ACE2隔离，从而解除其对TMPRSS2的抑制，并使细胞间传播过程中能够发生S蛋白FCS切割。关键在于，尽管所有SARS-CoV-2谱系均能从后者通路中获益，Omicron变异株却已演化为专性依赖该通路；这一策略性整合使S蛋白的蛋白水解激活集中由TMPRSS2单独完成。病毒膜与细胞膜层面S蛋白调控所产生的综合效应揭示了：组织特异性的蛋白水解优化如何促成Omicron在上呼吸道中的传播适应性优势，同时也以其在下呼吸道中的显著减毒为代价。

具有改变组织嗜性的 SARS-CoV-2 变异株相继出现，逐步使传播性与下呼吸道致病性脱钩。奥密克戎谱系具有极强的传播能力，同时限制了严重肺部疾病的发生。在此，我们证明，这一表型是通过刺突（S）蛋白弗林蛋白酶切割位点（furin cleavage site，FCS）处两个时间上相互区分的、组织特异性的蛋白水解调控机制演化而来的。在病毒体水平，依赖细胞类型的弗林蛋白酶介导的 FCS 过度切割会耗竭肺上皮细胞中的 S 蛋白，但不会耗竭鼻上皮细胞中的 S 蛋白。在细胞间传播过程中，于受感染细胞膜上，TMPRSS2 介导 S 蛋白 FCS 的切割，但在 ACE2 存在时受到负调控。组织特异性的溶质转运体 SLC6A19 和 SLC6A20 将 ACE2 隔离，从而解除其对 TMPRSS2 的抑制，使细胞间传播过程中能够发生 S 蛋白 FCS 切割。至关重要的是，尽管所有 SARS-CoV-2 谱系均可受益于后一途径，奥密克戎变异株却已演化出对该途径的专性依赖；这种策略性整合将 S 蛋白的蛋白水解激活集中于 TMPRSS2 单一因子。病毒膜与细胞膜上 S 蛋白调控所产生的综合效应揭示了：组织特异性的蛋白水解优化如何推动奥密克戎在上呼吸道中的传播适应性优势，同时也以其在下呼吸道中的显著减毒为代价。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753140v1?rss=1

🏷️ SARS-CoV-2变异株 弗林蛋白酶切割位点 刺突蛋白蛋白水解 组织嗜性 Omicron变异株 TMPRSS2介导激活