中脑运动中枢的深部脑刺激诱发超越运动的刺激依赖性行为状态

中脑运动区（mesencephalic locomotor region，MLR）深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）已被用于探索治疗步态障碍。然而，总体而言，MLR-DBS的临床疗效令人失望：部分个体仅获得有限改善，而另一些个体则出现包括焦虑在内的不良效应。相比之下，多种动物的临床前研究表明，MLR-DBS能够改善运动和步态缺陷，但在某些物种中也有研究报告了对刺激产生的防御性行为。为探究这一差异，我们在健康大鼠中考察了MLR-DBS依赖刺激频率和刺激幅度的效应，并结合半监督与无监督行为分析进行了研究。高频、高幅度DBS（80–130 Hz）可诱发运动亢进，并伴有急性类防御行为；而低频刺激（20–60 Hz）则不会产生这一效应。相反，低频刺激促进了静止阶段的出现。与此一致，只有高频DBS能够诱导MLR内具有区域特异性的c-Fos表达。包括运动亢进、直立、尾部抖动和静止阶段在内的复杂行为，在DBS电极尖端定位于MLR的楔形核（cuneiform nucleus，CnF）的动物中最为明显。利用AAV示踪构建体对CaMKII阳性神经元及其轴突进行明亮标记，我们发现CnF向丘脑、黑质致密部、未定带、下丘脑、丘脑底核和中央杏仁核（central amygdala，CeA）发出的显著上行投射。逆行示踪进一步独立证实了CnF至CeA的投射。这些发现表明，MLR在解剖学上与连接运动网络和防御网络的高级中枢相互连通，而DBS的刺激频率和幅度会关键性地塑造超出运动范围的行为结果。

中脑运动区（MLR）的深部脑刺激（DBS）已被用于探索治疗步态障碍。然而，总体而言，MLR-DBS的临床疗效并不理想：部分个体仅获得有限改善，而另一些个体则出现包括焦虑在内的不良反应。相比之下，多种动物的临床前研究显示，MLR-DBS能够改善运动和步态缺陷，但在部分物种中也观察到对刺激产生的防御性行为。为探究这一差异，我们在健康大鼠中结合半监督和无监督行为分析，考察了MLR-DBS依赖于刺激频率和振幅的效应。高频、高振幅DBS（80–130 Hz）可诱发活动过度，并伴有急性防御样行为，而低频刺激（20–60 Hz）则不会产生这一效应。相反，低频刺激促进了不动阶段的出现。与此一致，只有高频DBS能够诱导MLR内区域特异性的c-Fos表达。包括活动过度、直立、尾部摆动以及不动时段在内的复杂行为，在DBS电极尖端定位于MLR的楔形核（CnF）的动物中最为明显。利用AAV示踪载体对CaMKII阳性神经元及其轴突进行清晰标记，我们发现CnF向丘脑、黑质致密部、未定带、下丘脑、丘脑底核和杏仁核中央核（CeA）发出的显著上行投射。逆行示踪进一步独立证实了CnF至CeA的投射。这些发现表明，MLR在解剖学上与连接运动网络和防御网络的高级中枢相联系，而DBS的刺激频率和振幅则是塑造行为结果的关键因素，其影响范围超越了单纯的运动活动。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.18.752305v1?rss=1

🏷️ 深部脑刺激 中脑运动区 刺激频率依赖性行为 楔形核 防御行为 神经环路