伏隔核胆碱能 ISR-HCN2 轴维持适应不良的线索动机

与奖赏结果相关的环境线索，即使在奖赏消失很久之后，仍可对行为施加持久控制；然而，稳定这种适应不良动机的细胞适应机制仍不清楚。在此，我们鉴定出伏隔核胆碱能中间神经元（CINs）是持续性线索驱动寻求行为的因果调节者。成瘾性药物或高脂奖赏的自我给药，但蔗糖奖赏除外，可选择性地增强CIN起搏性放电。与可卡因配对的线索可在伏隔核核心区诱发快速的乙酰胆碱释放，而对CINs进行双向操控则分别抑制或增强线索诱导的可卡因寻求行为。从机制上看，可卡因经历在CINs中激活了整合应激反应（ISR），增加了HCN2的表达和Ih电流，并稳定了一种高兴奋性状态。CIN特异性抑制ISR或敲低HCN2可减少可卡因寻求行为，而过表达HCN2则增强该行为。局部阻断HCN通道，以及全身给予临床批准的HCN阻滞剂伊伐布雷定，均可在成瘾性药物和高脂奖赏范式中减少线索驱动的寻求行为，同时不影响蔗糖寻求行为。这些发现揭示了一种依赖ISR-HCN2的胆碱能机制，该机制能够稳定适应不良的线索驱动动机，并表明靶向HCN依赖性兴奋性可能是具有可行性的治疗干预策略。

与奖赏结果相关的环境线索，即使在奖赏消失很久之后，仍可对行为产生持久控制；然而，稳定这种适应不良动机的细胞适应机制尚不清楚。在此，我们发现伏隔核胆碱能中间神经元（CINs）是持久性线索驱动寻求行为的因果性调控者。对成瘾性药物或高脂奖赏进行自我给药，而非蔗糖自我给药，选择性地增强了CINs的起搏器样放电。与可卡因配对的线索可在伏隔核核心区诱发快速的乙酰胆碱释放，而对CINs进行双向调控则分别抑制或增强线索诱导的可卡因寻求行为。从机制上看，可卡因经历激活了CINs中的整合应激反应（ISR），增加了HCN2的表达和I_h电流，并稳定了一种高兴奋性状态。CIN特异性抑制ISR或敲低HCN2均可减少可卡因寻求行为，而过表达HCN2则增强该行为。局部阻断HCN通道，以及全身给予临床批准的HCN阻滞剂伊伐布雷定，均可在成瘾性药物和高脂奖赏范式中减少线索驱动的寻求行为，同时不影响蔗糖寻求行为。这些发现揭示了一种依赖ISR–HCN2的胆碱能机制，该机制可稳定适应不良的线索驱动动机，并提示以HCN依赖性兴奋性为靶点具有可行的治疗干预潜力。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.18.752826v1?rss=1

🏷️ 伏隔核胆碱能中间神经元 整合应激反应 HCN2离子通道 线索诱导寻求行为 成瘾动机