Catamers：通过沃森–克里克相互作用在DNA支架上串联单个作用基团的多特异性治疗剂

我们描述了一种用于构建多特异性治疗药物的新型模式，其利用经修饰的核酸作为支架，将多个效应模块串联起来（因此称为“catamers”）。Catamers通过沃森–克里克相互作用组装而成，由配体结合模块、蛋白酶切割位点和毒素等单个组分构成多特异性分子。每个效应模块均与一条寡核苷酸共价连接，而该寡核苷酸进一步连接至catamer支架。在各个catamer组分分别合成后，将其进行退火，使寡核苷酸上的沃森–克里克碱基对决定完整catamer中各效应模块的排列方式。值得注意的是，catamers并非适配体，尽管其可以将适配体作为效应模块，同时也可包含小分子和肽。按照设计，catamers旨在解决长期制约多特异性药物研发领域的三个关键问题：（i）优化速度；（ii）制造成本；以及（iii）不可预测的免疫原性（Amash等，2024，PMID：39189686）。Catamers完全通过合成方式制备，无需使用培养细胞进行生产。这些优势源于catamer的底层设计，但仍需在未来研究中通过实验加以验证。作为一种概念验证型catamer，我们聚焦于一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的毒素偶联物。在分子模拟中，该catamer展现出能够支持其预期药理作用的结构特征。重要的是，该设计解决了抗体药物偶联物（ADCs）的关键缺陷之一：健康细胞通过胞饮作用摄取药物后释放毒素，从而引发的脱靶毒性。

我们描述了一种用于构建多特异性治疗药物的新型模式，其利用修饰的核酸作为支架，将多个功能载荷串联起来（因此称为“catamers”）。Catamers通过沃森–克里克相互作用组装而成，利用配体结合模块、蛋白酶切割位点和毒素等独立组分构建多特异性分子。每个功能载荷均与一条寡核苷酸共价连接，而该寡核苷酸进一步连接至catamer支架。在各个catamer组分分别合成后，将其退火组装，使寡核苷酸上的沃森–克里克碱基对决定完整catamer中各功能载荷的排列方式。值得注意的是，catamers并非适配体，尽管其可以将适配体作为功能载荷，同时也可以包含小分子和肽。根据设计，catamers旨在解决长期制约多特异性药物领域发展的三个关键问题：（i）优化速度；（ii）生产成本；以及（iii）难以预测的免疫原性（Amash等，2024，PMID：39189686）。Catamers完全采用化学合成，不需要通过培养细胞进行生产。这些优势源于catamer的基本设计，但仍需在未来研究中通过实验加以验证。作为概念验证型catamer，我们聚焦于一种前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向毒素偶联物。在分子模拟中，该catamer呈现出能够支持其预期药理作用的结构特征。重要的是，该设计解决了抗体–药物偶联物（ADCs）的关键缺陷之一：与血液接触的健康细胞发生胞饮作用后，毒素释放所导致的脱靶毒性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753027v1?rss=1

🏷️ 多特异性治疗剂 DNA支架 沃森–克里克相互作用 药物偶联物 PSMA靶向 脱靶毒性