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背景：心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）综合征整合了可导致多器官损伤的心脏、肾脏和代谢异常。在肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）中，CKM综合征表现为全身代谢紊乱、右心室功能障碍及肾脏损害。肾功能障碍可强烈预测PAH患者的死亡风险，但目前的治疗对肾脏获益有限。此外，驱动PAH肾病的机制尚未得到充分阐明，限制了我们有效治疗PAH-CKM综合征的能力。方法：采用单核RNA测序，鉴定来源于对照组（n=5）和PAH患者（n=4）尸检肾脏中具有细胞类型特异性的转录变化。通过线粒体、细胞质及磷酸化蛋白质组学分析，描绘蛋白质组学改变。采用AlphaFold 3/ChimeraX建模，确定蛋白质磷酸化改变所致的预测结构后果。通过组织学分析评估肾纤维化、肾小球结构、免疫细胞浸润及肾单位节段密度。结果：4例PAH患者中有3例存在肾功能受损，队列平均估算肾小球滤过率为61±36 mL/min/1.73 m²。单核RNA测序显示，PAH肾脏具有独特的细胞组成特征，其表现为髓袢粗升支、近端小管及免疫细胞细胞核增加，而集合管细胞核减少。转录组分析显示，近端小管细胞和髓袢粗升支细胞均上调了脂肪酸氧化、铁死亡和铜死亡通路。PAH淋巴细胞表现出增强的T87细胞受体信号传导、自然杀伤细胞介导的细胞毒性及Th17细胞分化。组织学分析显示，PAH肾脏中血管周围纤维化增加、肾小球T细胞浸润增强，且肾小球基底膜密度降低。线粒体和细胞质蛋白质组学显示广泛的代谢功能障碍，其特征包括β-氧化、三羧酸循环活性、氨基酸代谢、转硫途径及尿素循环通路受损。磷酸化蛋白质组学预测PAH肾脏中GSK3β、STK及酪蛋白激酶活性增强。最后，综合全部研究数据，我们提出了多个可成药靶点，可进一步评估其逆转PAH肾病的潜力。结论：整合多组学分析表明，PAH肾病的特征包括肾小球结构重塑、近端肾单位铁死亡和铜死亡信号增强、氨基酸代谢失调，以及先天性和适应性白细胞激活。未来针对这些通路开展干预研究，有望推动开发能够改善PAH患者肾功能的新型治疗药物。
背景：心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征整合了可导致多器官损伤的心脏、肾脏及代谢异常。在肺动脉高压（PAH）中，CKM综合征表现为全身性代谢紊乱、右心室功能障碍和肾脏损害。肾功能障碍是PAH患者死亡率的强预测因素，但目前的治疗对肾脏的获益有限。此外，驱动PAH肾病的机制仍知之甚少，限制了我们有效治疗PAH-CKM综合征的能力。方法：采用单核RNA测序，鉴定来源于对照患者（n=5）和PAH患者（n=4）尸检肾脏的细胞类型特异性转录变化。通过线粒体、胞质和磷蛋白质组学分析评估蛋白质组学改变。利用AlphaFold 3/ChimeraX建模，明确蛋白质磷酸化改变所导致的预测性结构后果。组织学分析评估肾脏纤维化、肾小球结构、免疫细胞浸润以及肾单位各节段的密度。结果：4例PAH患者中有3例存在肾功能受损，队列平均估算肾小球滤过率为61±36 mL/min/1.73 m²。单核RNA测序显示，PAH肾脏具有独特的细胞构筑，其特征为髓袢粗升支、近端小管和免疫细胞细胞核增加，而集合管细胞核减少。转录组分析显示，近端小管细胞和髓袢粗升支细胞均上调了脂肪酸氧化、铁死亡和铜死亡通路。PAH患者淋巴细胞表现出增强的T细胞受体信号传导、自然杀伤细胞介导的细胞毒性以及Th17细胞分化。组织学分析显示，PAH肾脏存在肾小球周围血管纤维化增加、肾小球T细胞浸润以及肾小球基底膜密度降低。线粒体和胞质蛋白质组学揭示了广泛的代谢功能障碍，其特征包括β-氧化受损、三羧酸循环活性降低、氨基酸代谢异常、转硫途径受损以及尿素循环通路异常。磷蛋白质组学预测PAH肾脏中GSK3β、STK和酪蛋白激酶活性增强。最后，综合全部数据，我们提出了多个可成药靶点，可用于评估其对抗PAH肾病的潜力。结论：整合多组学分析表明，PAH肾病的特征包括肾小球结构重塑、近端肾单位铁死亡和铜死亡信号增强、氨基酸代谢失调，以及先天性和适应性白细胞激活。未来针对这些通路进行干预，可能有助于开发新的治疗方法，从而改善PAH患者的肾功能。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753744v1?rss=1
🏷️ 肺动脉高压 心血管-肾脏-代谢综合征 肾脏多组学 单核RNA测序 铁死亡与铜死亡 肾脏代谢重编程