局部结构偏好图谱编码了可迁移的蛋白质界面能量学特征

将结合亲和力的驱动因素与结构特征联系起来仍然十分困难，这是因为亲和力源于许多微弱且依赖具体情境的相互作用，而实验测得的亲和力数据和突变数据又十分有限。在本研究中，我们探讨了这样一个问题：机器学习模型能否在不依赖亲和力或突变标签的情况下，直接从天然结构中学习与能量相关的相互作用偏好。我们将界面分解为局部结构基序，并学习每个基序与其周围分子环境之间的相容性。将这些模型应用于蛋白质表面后，可生成靶标偏好图（target preference maps，TPMs），即描述局部相互作用相容性的空间场。在仅使用天然抗体–抗原结构、而不使用亲和力或突变标签进行训练的情况下，TPM能够恢复肽–蛋白质界面及其他非抗体界面中的带电基团、芳香基团和由主链介导的识别特征。在域外 SKEMPI 基准测试中，野生型 TPM 得分能够区分对突变敏感的位置（AUC = 0.643，n = 1323）；同时，基于 TPM 的替换得分对替代氨基酸的排序能力与 FoldX 和 Rosetta Flex ΔΔG 相当。这些结果表明，天然界面结构能够在无需直接热力学标签的情况下，为学习具有可迁移性且与能量相关的分子偏好提供监督。

将结合亲和力的驱动因素与结构特征联系起来仍然十分困难，因为亲和力源于许多微弱且依赖具体情境的相互作用，而实验测得的亲和力数据和突变数据又十分有限。在本研究中，我们探讨机器学习模型能否直接从天然结构中学习具有能量相关性的相互作用偏好，而无需亲和力或突变标签。我们将界面分解为局部结构基序，并学习每个基序与其周围分子环境之间的相容性。将这些模型应用于蛋白质表面后，可得到靶标偏好图（target preference maps，TPMs），即描述局部相互作用相容性的空间场。TPM仅使用天然抗体–抗原结构进行训练，不依赖亲和力或突变标签，却能够恢复肽–蛋白质界面以及其他非抗体界面中的电荷、芳香族和主链介导的识别特征。在域外SKEMPI基准测试中，野生型TPM评分能够区分对突变敏感的位置（AUC = 0.643，n = 1323）；同时，基于TPM的替换评分对候选氨基酸的排序能力与FoldX和Rosetta Flex ΔΔG相当。这些结果表明，天然界面结构可以在没有直接热力学标签的情况下，为学习具有可迁移性且与能量相关的分子偏好提供监督信号。

TPM技术在药物发现中的应用受到Khumbu.AI专利申请（EP2023083578;650，公开号：2024/115584）的保护。G.M.P.和P.G.是Khumbu.AI GmbH的员工及利益相关者。S.M.是Oncera GbR的合伙人。

感谢您有兴趣帮助传播bioRxiv上的内容。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.18.752156v1?rss=1

🏷️ 蛋白质界面 结构生物学 分子相互作用 机器学习 蛋白质能量学