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微小RNA（miRNAs）与阿尔茨海默病（AD）密切相关，但现有研究主要聚焦于单个miRNA及其直接靶基因。现有的AD中miRNA调控研究方法主要识别相关性而非因果效应，且很少有方法能够估计从miRNA经由靶基因进一步延伸至靶转录因子（TF）级联反应的多阶段链条。我们开发了LSD流程（LASSO-SEM-DoWhy），整合LASSO特征选择、多阶段结构方程建模和DoWhy因果推断，用于识别并验证AD中的miRNA因果通路。将LSD应用于六个血液miRNA和脑部mRNA数据集后，我们鉴定出四个经LSD验证的miRNA（miR-30d-5p、miR-92a-3p、miR-296-5p和miR-193a-5p）作为AD生物标志物，并在独立验证队列中获得了超过86%的ROC准确率。若干与AD不存在显著直接关联的miRNA，在通过其靶基因网络进行估计时却表现出显著效应；相反，另一些在直接分析中达到显著性的miRNA未能在网络层面获得支持，这凸显了网络层面分析的价值。进一步扩展至TF层面后，我们揭示了完整的miRNA → 靶基因 → TF级联 → AD因果链，其中HMGA1、NKX2-3和PRRX2是关键中介因子。经确认的经典通路主要汇聚于tau蛋白病理和突触功能障碍。miRNA的作用总体上不受年龄显著影响，提示miRNA可能作为AD发病机制的早期启动因子。在AD之外，LSD流程还为揭示其他疾病中的因果调控机制提供了一个具有普适性的框架。
jian.shi{at}ucsf.edu
**摘要**
微小RNA（miRNA）与阿尔茨海默病（AD）相关，但现有研究主要聚焦于单个miRNA及其直接靶标。现有的AD miRNA调控研究方法主要识别相关性而非因果效应，且很少有方法能够估计从miRNA经由靶基因到靶转录因子（TF）级联反应的多阶段链条。我们开发了LSD流程（LASSO-SEM-DoWhy），整合LASSO特征选择、多阶段结构方程建模以及DoWhy因果推断，用于识别并验证AD中的miRNA因果通路。将LSD应用于六个血液miRNA和脑部mRNA数据集后，我们鉴定出四个经LSD验证的miRNA（miR-30d-5p、miR-92a-3p、miR-296-5p和miR-193a-5p）作为AD生物标志物，并在独立验证队列中取得了超过86%的ROC准确率。若干在直接分析中与AD无显著关联的miRNA，在通过其靶基因网络进行估计时显示出显著效应；而另一些在直接分析中具有显著性的miRNA，则未获得网络层面的支持，这凸显了网络层面分析的价值。进一步扩展至TF层面后，我们揭示了完整的“miRNA → 靶基因 → TF级联反应 → AD”因果链，其中HMGA1、NKX2-3和PRRX2是关键中介因素。经确认的经典通路主要汇聚于tau病理和突触功能障碍。miRNA的作用总体上不依赖于年龄，这提示miRNA可能作为AD发病机制的早期启动因子。除AD之外，LSD流程还为揭示其他疾病中的因果调控机制提供了一个具有普适性的框架。
**利益冲突声明**
**脚注**
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE215789
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE46579
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE36980
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE122063
https://doi.org/10.5281/zenodo.20369677
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发布于2026年9月24日。
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**LSD流程：阿尔茨海默病中miRNA网络效应的因果推断**
Jian
Shi
bioRxiv
2026.09.17.747423；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.17.747423
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**LSD流程：阿尔茨海默病中miRNA网络效应的因果推断**
Jian
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2026.09.17.747423；
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🏷️ 阿尔茨海默病 miRNA调控网络 因果推断 结构方程模型 转录因子级联 生物标志物