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越来越多的证据表明，内源性脂质（内脂质）的信号通路可调节包括奖赏和戒断在内的阿片类药物强化特性。许多研究聚焦于内源性大麻素（eCB）系统及其主要eCB配体——花生四烯酰乙醇胺（anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）。其核心假设是，通过eCB受体和相关酶调节eCB系统，可能改善阿片类药物使用障碍（OUD）的治疗结局。然而，既往临床前和临床研究采用低效能CB1/CB2正构激动剂四氢大麻酚（THC），结果显示其疗效有限甚至没有疗效，这提示靶向CB1/CB2的这一作用位点并不是治疗OUD的有效手段。既往研究发现，遗传性删除或药理学抑制调控内脂质（包括eCB）水平的酶，能够改变对阿片类药物的行为敏感性，这为另一种研究路径提供了启示。如果阿片类药物的使用会扰乱广泛的内脂质生物合成与代谢过程，那么，更清晰地了解这些变化，尤其是信号配体的变化，将为深入理解阿片类药物使用所引发的生理变化提供新的途径，同时也将为治疗干预提供新的靶点。在本研究中，我们检验了如下假设：如果吗啡会扰乱脑部和全身多种内脂质信号系统，并且这种紊乱会随时间推移而发展，那么这些差异性影响将可通过内脂质水平的变化加以测量。我们采用急性处理方案（注射后30分钟，20 mg/kg）和慢性处理方案（持续5天、每日两次，剂量由20 mg/kg逐渐递增至100 mg/kg），测定了雄性小鼠8个脑区、血浆、肝脏和粪便中的100种目标内脂质。在急性处理条件下，纹状体中变化的内脂质比例最高（42%），而丘脑中变化的比例最低（19%），血浆中的变化比例为38%。在慢性处理条件下，血浆中79%的内脂质发生了变化。中枢神经系统中变化程度最高的脑区为皮层（39%）。AEA和2-AG的水平总体上未发生明显变化；然而，N-酰基GABA、N-酰基缬氨酸、N-酰基牛磺酸以及某些特定胆汁酸（例如DCA和TCA）的水平随处理组别呈现出最显著的动态变化。这些结果揭示了新的内脂质信号通路，这些通路可能参与阿片类药物所引发的不良反应，如依赖和戒断，并为治疗策略的开发提供了新的方向。
越来越多的证据表明，内源性脂质（endolipids）的信号通路可调节阿片类药物的强化效应，包括奖赏和戒断。许多相关研究聚焦于内源性大麻素（endocannabinoid，eCB）系统及其主要配体——花生四烯乙醇胺（anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）。其核心假设是，通过调节eCB受体及相关酶来调控eCB系统，可能改善阿片类药物使用障碍（opioid use disorder，OUD）的治疗结局。然而，既往采用低效能CB1/CB2正构激动剂四氢大麻酚（THC）的临床前及临床研究显示，其疗效有限甚至缺乏疗效，这表明靶向CB1/CB2的这一作用位点并不是治疗OUD的有效工具。既往研究发现，遗传性敲除或药理学抑制调节内源性脂质（包括eCB）水平的相关酶，能够改变动物对阿片类药物的行为敏感性，这为另一种研究路径提供了启示。如果阿片类药物的使用会导致广泛的内源性脂质生物合成与代谢失调，那么更清楚地了解这些变化，尤其是信号配体的变化，将不仅有助于阐明阿片类药物使用所引发的潜在生理改变，也有望为治疗干预提供新的靶点。在本研究中，我们检验了如下假设：如果吗啡能够使脑内及全身多个内源性脂质信号系统发生失调，并且这种失调会随时间推移而发展，那么这些差异性效应就可以通过内源性脂质水平的变化加以测量。我们采用急性给药范式（注射20 mg/kg后30分钟）和慢性给药范式（连续5天、每日2次，剂量递增，20 mg/kg至100 mg/kg），在雄性小鼠的8个脑区、血浆、肝脏和粪便中测定了100种目标内源性脂质。在急性条件下，纹状体中发生变化的受检测内源性脂质比例最高（42%），而丘脑中的比例最低（19%），血浆中的比例为38%。在慢性条件下，血浆中79%的内源性脂质发生了变化。在中枢神经系统中，皮层的变化程度最高（39%）。AEA和2-AG的水平总体上未发生明显变化；然而，N-酰基GABA、N-酰基缬氨酸、N-酰基牛磺酸以及某些特定胆汁酸（如DCA、TCA）的水平则表现出随处理组别而变化最为动态的特征。这些结果揭示了新的内源性脂质信号通路，这些通路可能参与阿片类药物所致的不良副作用，例如依赖和戒断，并为治疗策略的开发提供新的方向。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752401v1?rss=1
🏷️ 吗啡 内源性脂质信号 脂质组学 阿片奖赏与戒断 阿片类药物使用障碍 神经药理学