控制数据泄漏的基准测试揭示了深度学习在蛋白质-配体结合亲和力预测中的泛化极限

为应对蛋白质–配体亲和力预测中普遍存在的数据泄漏和评估不一致问题，我们提出了 PLABench——一个受泄漏控制且以靶标为中心的基准评测框架，用于实现对基于序列和基于结构的模型进行标准化比较。我们在 CASP16 盲测靶标、经泄漏控制的 ChEMBL35 数据集，以及成熟的 Davis 和 KIBA 数据集上，对九种深度学习方法进行了基准评测，并采用严格的数据划分设置；同时，通过使用 AlphaFold3 对结构输入进行标准化，确保比较的公平性。尽管预训练的基于结构的模型取得了最高的整体准确率，但其表现出严重的靶标依赖性差异；此外，将结构保真度从预测构象提升至实验构象，并未带来一致性的性能增益。与此同时，基于序列的方法在部分特定靶标上优于某些基于结构的方法；而蛋白质家族层面的评估则揭示了不同家族之间不均衡的模型性能，以及被聚合指标所掩盖的显著模型间互补性。这些发现表明，训练规模和结构输入本身并不能保证跨靶标泛化能力，凸显了开展上下文感知的相互作用建模的必要性。PLABench 提供了一个可扩展的开源平台，以推动相关研究的发展。

为解决蛋白质–配体亲和力预测中普遍存在的数据泄漏和评估不一致问题，我们提出了 PLABench，这是一种数据泄漏受控且以靶标为中心的基准测试框架，可实现基于序列和基于结构的模型之间的标准化比较。我们在盲测的 CASP16 靶标、数据泄漏受控的 ChEMBL35 数据集以及成熟的 Davis 和 KIBA 数据集上，依据严格的数据划分设置对九种深度学习方法进行了基准评测，并通过 AlphaFold3 统一结构输入，以确保比较的公平性。尽管预训练的基于结构的模型取得了最高的总体准确率，但其性能表现出显著的靶标依赖性；此外，将结构保真度从预测构象提升至实验构象，并未带来一致性的性能增益。与此同时，基于序列的方法在部分靶标上优于某些基于结构的方法；而蛋白质家族层面的评估则揭示了不同家族之间不均衡的性能表现，以及显著的模型间互补性，而这些特征会被汇总指标所掩盖。这些发现表明，仅依赖训练规模和结构输入并不能保证跨靶标泛化能力，凸显了开展情境感知型相互作用建模的必要性。PLABench 提供了一个可扩展的开源平台，以推动相关研究的发展。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752433v1?rss=1

🏷️ 蛋白质-配体结合亲和力预测 深度学习 数据泄漏控制 基准测试 跨靶标泛化 结构生物信息学