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摘要 代谢与表观遗传重编程驱动高级别浆液性卵巢癌（HGSC）铂类耐药的形成及疾病复发，是该领域面临的重大临床挑战。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是通用的甲基供体，由甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）以甲硫氨酸为底物合成。既往研究已将SAM依赖性DNA甲基化改变与HGSC获得性铂类耐药联系起来，揭示了代谢与表观遗传调控之间的关联。然而，MAT2A驱动的SAM合成如何协调代谢—表观遗传重塑轴并影响铂类敏感性，仍不清楚。在本研究中，我们发现，MAT2A驱动的SAM合成是铂类药物诱导DNA甲基化改变及卵巢癌干细胞（OCSCs）富集所必需的。我们发现，MAT2A上调与卵巢癌患者较差的无进展生存期相关；MAT2A的药理学抑制和基因敲低均可提高细胞对顺铂的敏感性。为探究其潜在的表观遗传机制，我们利用经顺铂（15M，16小时）和/或MAT2A siRNA（48小时）处理的OVCAR3细胞，对全基因组DNA甲基化变化进行了分析，结果显示，MAT2A敲低可逆转铂类药物诱导的DNA甲基化动态变化。随后分析发现，与铂类耐药、DNA修复及干性相关的通路出现富集。从机制上看，抑制MAT2A可消除铂类药物诱导的启动子区域高甲基化以及SAMTOR-mTOR-S6K-FANCD2信号轴的激活，从而导致R环累积、铂类药物应答中的DNA修复激活减弱，并增强铂类药物诱导的DNA损伤和细胞死亡。通过功能性DNA损伤报告基因检测，我们直接证明MAT2A敲低可降低同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）途径介导的DNA修复。通过检测调控HR和NHEJ信号传导的关键DNA损伤应答激酶，我们进一步证实，抑制MAT2A可消除铂类药物应答中的DNA修复激活。此外，对HGSC患者配对的原发性和复发性肿瘤进行单样本基因集富集分析显示，MAT2A表达与复发性肿瘤中OCSC特征增强相关。在体外，抑制MAT2A可阻止顺铂诱导的OCSC富集，降低干性标志物表达并抑制球体形成能力；补充SAM则可挽救上述效应。综上，本研究揭示了一种此前未被认识的机制，即通过铂类药物诱导的重塑将代谢与表观遗传调控联系起来，并确立MAT2A-SAM轴为一种具有前景的治疗靶点。通过消除DNA损伤应答和OCSC富集，该靶点可增强铂类药物敏感性，并最终减少由OCSC驱动的HGSC疾病复发。
摘要 高级别浆液性卵巢癌（HGSC）中的代谢与表观遗传重编程会驱动铂类耐药的形成及疾病复发，这是该领域面临的重大临床挑战。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是通用的甲基供体，由甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）以甲硫氨酸为底物合成。既往研究已将SAM依赖性DNA甲基化异常与HGSC获得性铂类耐药联系起来，揭示了代谢与表观遗传调控之间的关联。然而，MAT2A驱动的SAM合成如何协调代谢—表观遗传重塑轴并影响铂类敏感性，仍不清楚。在本研究中，我们发现，MAT2A驱动的SAM合成是铂类诱导DNA甲基化改变及卵巢癌干细胞（OCSCs）富集所必需的。我们发现，MAT2A上调与卵巢癌患者较差的无进展生存期相关；无论采用药理学抑制还是基因敲低MAT2A，均可提高细胞对顺铂的敏感性。为探究其潜在的表观遗传机制，我们利用经顺铂（15M，16小时）和/或MAT2A siRNA（48小时）处理的OVCAR3细胞，分析了全基因组DNA甲基化变化。结果显示，敲低MAT2A可逆转铂类诱导的DNA甲基化动态变化。进一步分析发现，与铂类耐药、DNA修复及干性相关的通路发生富集。从机制上看，抑制MAT2A可消除铂类诱导的启动子区域高甲基化以及SAMTOR-mTOR-S6K-FANCD2信号轴，进而导致R环累积、铂类应答中的DNA修复激活减弱，并增强铂类诱导的DNA损伤和细胞死亡。利用功能性DNA损伤报告基因检测，我们直接证实，敲低MAT2A可通过同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）途径降低DNA修复。通过检测调控HR和NHEJ信号传导的关键DNA损伤应答激酶，我们进一步证明，抑制MAT2A可消除铂类应答中的DNA修复激活。此外，对HGSC患者配对原发肿瘤与复发肿瘤进行单样本基因集富集分析显示，MAT2A表达与复发肿瘤中OCSC特征增强相关。在体外，抑制MAT2A可阻止顺铂诱导的OCSC富集，降低干性标志物表达并抑制球体形成能力；补充SAM后，上述效应均得以恢复。综上，本研究揭示了一种此前未被认识的机制，即通过铂类诱导的重塑将代谢与表观遗传调控联系起来，并确立了MAT2A-SAM轴作为一种有前景的治疗靶点。通过消除DNA损伤应答和OCSC富集，该靶向策略可增强铂类敏感性，并最终减少由OCSC驱动的HGSC疾病复发。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753550v1?rss=1
🏷️ MAT2A-SAM轴 DNA甲基化 铂类耐药 DNA损伤应答 卵巢癌干细胞 高级别浆液性卵巢癌