联合使用ALK2和胆固醇靶向药物可利用弥漫性中线胶质瘤中相互关联的遗传与代谢依赖性

弥漫性中线胶质瘤是一种由表观遗传驱动的疾病，其特征是靶向组蛋白翻译后修饰H3K27me3的改变，进而导致表观遗传重编程并形成独特的代谢依赖性。在DMG H3K27改变型患者中，约25%存在ACVR1突变，并由此产生对其编码的激酶ALK2的选择性依赖；然而，ALK2抑制剂在体内作为单药的疗效有限。为更好地理解ALK2抑制对细胞的影响并确定基于机制的联合用药方案，研究者开展了整合多组学分析，揭示了ALK2在胆固醇稳态中的新作用；同时，CRISPR筛选和高通量药物筛选确定了以胆固醇代谢为靶点、可增强ALK2抑制剂敏感性的候选药物。在体内评估ALK2抑制剂联合临床耐受性良好的他汀类药物后发现，与溶媒对照相比，该联合方案显著延长了中位生存期。将DMG细胞从少突胶质前体样细胞状态强制分化为星形胶质细胞样细胞状态，可显著降低其对ALK2抑制剂的敏感性及与他汀类药物的协同作用；当DMG细胞与正常星形胶质细胞共培养时，也观察到相同的表型。我们发现了ALK2信号在胆固醇稳态中的一个此前未被认识的作用，证实其具有细胞状态依赖性，并提出了一种具有临床转化潜力的合理联合治疗策略。

弥漫性中线胶质瘤是一种由表观遗传机制驱动的疾病，其特征是靶向组蛋白翻译后修饰H3K27me3的改变，进而导致表观遗传重编程并形成独特的代谢依赖性。约25%的DMG H3K27改变型患者存在ACVR1突变，并由此产生对其编码的激酶（ALK2）的选择性依赖；然而，ALK2抑制剂在体内作为单药仅显示出有限的疗效。为进一步了解ALK2抑制所产生的细胞效应并筛选具有机制依据的联合用药方案，研究者开展了整合多组学分析，发现ALK2在胆固醇稳态中具有一种此前未被认识的新作用；同时，CRISPR筛选和高通量药物筛选鉴定出靶向胆固醇代谢的药物，这些药物可作为ALK2抑制剂（ALK2i）的增敏剂。体内评估ALK2i与临床耐受性良好的他汀类药物联用显示，与载体对照相比，该联合治疗显著延长了中位生存期。将DMG细胞从少突胶质前体样细胞状态强制分化为星形胶质细胞样状态，可显著降低其对ALK2i的敏感性及与他汀类药物的协同作用；当DMG细胞与正常星形胶质细胞共培养时，也可重现这一表型。我们揭示了ALK2信号在胆固醇稳态中的一个此前未被充分认识的作用，表明该作用具有细胞状态依赖性，并提出了一种具有临床转化潜力的合理联合治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753440v1?rss=1

🏷️ 弥漫性中线胶质瘤 ALK2信号通路 胆固醇代谢 他汀类药物 联合治疗 细胞状态依赖性