脑源性HIV中自然存在的Tat R52W变体可减弱转录，并可能促进病毒储存库的持续存在

在抑制性抗逆转录病毒治疗（ART）下，HIV-1 的持续存在仍是实现根除的主要障碍之一，但自然发生的病毒变异对转录调控的影响尚未得到充分阐明。在本研究中，我们鉴定出一种 HIV-1 Tat 变体（R52W），该变体通过破坏 Tat-TAR RNA 相互作用而减弱病毒转录。对一名 Last Gift 捐献者脑部小胶质细胞来源的全长 HIV-1 基因组，以及在抑制性 ART 期间获得的外周血病毒序列进行分析后，我们发现了体内存在 R52W 变体的证据。在同一队列中的另一名病毒受到抑制的捐献者体内，也发现了相同的 R52W 变体。进一步对来自 HIV 感染者的 3,440 条临床血液病毒分离株序列进行分析发现，73 条序列（2.12%）中存在 R52W 变体，这些感染者包括 3 名正在接受 ART 的患者和 1 名治疗控制者，且该变体分布于多种不同的病毒亚型中。结构建模表明，R52W 会使 Tat-TAR 结合失稳；功能实验显示，Tat 介导的转录活性显著降低，而在 Tat 中将色氨酸回复为精氨酸（W52R）后，该活性得以恢复。这些发现确立了一种直接的分子机制，表明自然发生的 HIV-1 变体能够调节病毒转录输出。总体而言，我们鉴定出了存在于接受治疗个体中的转录减弱型 HIV-1 变体，并提示 Tat 依赖性转录的调节可能是抑制性 ART 下病毒持续存在的一个尚未受到充分重视的决定因素。

在抑制性抗逆转录病毒治疗（ART）下，HIV-1 的持续存在仍是实现病毒根除的主要障碍之一，但天然发生的病毒变异对转录调控的影响尚未得到充分阐明。在本研究中，我们鉴定出一种 HIV-1 Tat 变体（R52W），该变体通过破坏 Tat-TAR RNA 相互作用而削弱病毒转录。对一名 Last Gift 捐献者脑部小胶质细胞来源的全长 HIV-1 基因组，以及在抑制性 ART 期间获得的外周血病毒序列进行分析，结果显示，R52W 变体可在体内存在。在同一队列中的另一名病毒受到抑制的捐献者体内，也发现了相同的 R52W 变体。进一步对来自 HIV 感染者的 3,440 条临床血液分离株进行分析，在 73 条序列（2.12%）中发现了 R52W，涉及包括 3 名正在接受 ART 的个体和 1 名治疗控制者在内的多个个体，且该变体分布于多种病毒亚型中。结构建模表明，R52W 会降低 Tat-TAR 结合的稳定性；功能实验则显示，Tat 介导的转录活性显著降低，而在 Tat 中将色氨酸回复为精氨酸（W52R）后，该活性得以恢复。这些发现确立了一种直接的分子机制，揭示天然发生的 HIV-1 变体能够调节病毒转录输出。综上，我们鉴定出存在于接受治疗个体中的转录减弱型 HIV-1 变体，并提示 Tat 依赖性转录的调节可能是抑制性 ART 下病毒持续存在的一个未被充分认识的决定因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753475v1?rss=1

🏷️ HIV-1 Tat变体 Tat-TAR相互作用 病毒转录调控 病毒储存库 抗逆转录病毒治疗