MMRi62通过非铁蛋白依赖性机制诱导铁耗竭驱动的凋亡

铁代谢调控正日益成为癌症治疗策略的研究重点，尤其是通过诱导铁死亡实现治疗。鉴于铁蛋白作为细胞内主要铁缓冲库发挥着核心作用，靶向铁蛋白被认为是破坏铁稳态的一种颇具吸引力的策略；然而，目前缺乏能够选择性靶向铁蛋白的药理学手段，这在一定程度上限制了对这一脆弱性的治疗性开发。MMRi62最初被开发用于靶向MDM2-MDM4轴，已有研究提出其可通过诱导铁蛋白降解来触发铁死亡。在本研究中，我们在髓母细胞瘤（MB）背景下重新检验了这一假说。与该提出的机制相反，我们发现MMRi62并不诱导铁死亡，而是引发强烈的凋亡性细胞死亡。在p53突变型DAOY细胞和p53野生型HD-MB03细胞中均观察到这一效应；在脑类器官中通过遗传方式诱导形成的c-Myc/OTX2驱动的髓母细胞瘤样肿瘤中，同样观察到了这一现象。尽管MMRi62处理后会发生铁蛋白降解，但遗传学解析表明，无论是铁蛋白本身还是铁蛋白自噬，均不是MMRi62诱导细胞毒性的必要因素。综上，这些结果排除了铁蛋白依赖性机制作为细胞毒性的主要驱动因素。相反，我们发现MMRi62诱导了铁代谢的深度重编程，其特征符合经典的铁饥饿反应，并伴随着细胞内铁水平显著下降。与此一致，紫外-可见光谱数据支持MMRi62具有铁螯合特性这一推测。综上所述，我们的研究表明，在髓母细胞瘤中，MMRi62细胞毒性的主要机制是由铁耗竭驱动的凋亡，而非铁死亡，且这一过程独立于铁蛋白降解；这些发现进一步明确了其作用机制，并凸显了铁稳态作为一种治疗脆弱性的重要性。

铁代谢调控正日益成为癌症治疗策略的重要研究方向，尤其是通过诱导铁死亡实现治疗。鉴于铁蛋白作为细胞内主要铁缓冲库发挥着核心作用，靶向铁蛋白被认为是破坏铁稳态的一种颇具吸引力的策略；然而，目前缺乏能够选择性靶向铁蛋白的药理学手段，这在一定程度上限制了对这一脆弱性的治疗性开发。MMRi62最初被开发用于靶向MDM2-MDM4轴，已有研究提出其可通过诱导铁蛋白降解而触发铁死亡。在本研究中，我们在髓母细胞瘤（MB）背景下重新审视了这一假说。与该机制假说相反，我们发现MMRi62并不会触发铁死亡，而是诱导强烈的凋亡性细胞死亡。在p53突变型DAOY细胞和p53野生型HD-MB03细胞中均观察到这一效应；在脑类器官中通过遗传方式诱导形成的c-Myc/OTX2驱动的髓母细胞瘤样肿瘤中，同样观察到该效应。尽管药物处理后确实发生了铁蛋白降解，但遗传学解析表明，无论是铁蛋白本身还是铁蛋白自噬，均不是MMRi62诱导细胞毒性的必要因素。综上，这些结果排除了以铁蛋白依赖性机制作为细胞毒性主要驱动因素的可能性。相反，我们发现MMi62诱导了铁代谢的深度重编程，其特征符合经典的铁饥饿反应，并伴随细胞内铁水平显著降低。与此一致，紫外-可见光谱数据支持MMRi62具有预期的铁螯合特性。总而言之，我们的研究表明，在MB中，驱动MMRi62细胞毒性的主要机制是铁耗竭驱动的凋亡，而非铁蛋白降解依赖的铁死亡；这一发现完善了对其作用机制的认识，并凸显了铁稳态作为一种治疗脆弱性的潜力。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753515v1?rss=1

🏷️ MMRi62 铁代谢重编程 铁耗竭 凋亡 髓母细胞瘤 铁死亡机制