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尽管MAP1LC3B/LC3B（LC3）最为人熟知的是作为自噬体生物发生的细胞质标志物，但相当一部分LC3定位于细胞核内，并在细胞核与细胞质区室之间动态穿梭；然而，这一核内互作组的组成及其调控机制仍缺乏明确认识。我们利用基于质谱的蛋白质组学分析，对原代人小梁网（trabecular meshwork，TM）细胞——一种对机械刺激敏感的眼部细胞类型——核内GFP-LC3免疫沉淀物进行了分析，鉴定出一个可重复检测的核内LC3互作组，其中富集了含有LC3相互作用区域（LC3-interacting region，LIR）及扩展型LIR（expanded LIR，xLIR）基序且已有核定位报道的蛋白。在这些蛋白中，网格蛋白重链（clathrin heavy chain，CLTC）作为此前未被认识的核内LC3互作蛋白脱颖而出；CLTC定位于细胞核，并与核内LC3斑点发生共定位。CLTC耗竭降低了基础LC3-II水平，与其参与自噬体生物发生的作用相一致；同时，在使用核输出阻断剂leptomycin B以及施加周期性机械牵张诱导的条件下，CLCT耗竭均显著削弱了核内LC3的积累，而总CLTC丰度并未发生改变。这表明，CLTC能够主动促进LC3向细胞核转位，而非仅作为被动支架发挥作用。值得注意的是，尽管来源于青光眼患者的TM细胞具有相当的CLTC水平，其机械应激诱导的核内LC3转运却发生了选择性损伤，而基础性核内LC3转运未受影响。这提示，异常可能在于该转运通路与机械转导之间的耦联受损，而非核心转运机制本身发生缺陷。综上，这些研究结果确立了核内LC3转运是一种受主动调控的、依赖CLTC的过程，并且与细胞骨架和囊泡运输机制相关；同时提示，该过程在承受机械应激的青光眼细胞中发生失调，为理解自噬如何与核稳态、机械转导及青光眼发病机制相互交织提供了理论框架。
核LC3互作组分析鉴定出网格小梁细胞中介导核LC3转位的网格蛋白重链 | bioRxiv
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DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753497
Myoung Sup Shim
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paloma.liton{at}duke.edu
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## 摘要
尽管MAP1LC3B/LC3B（LC3）以细胞质自噬体形成的标志物而广为人知，但仍有相当一部分LC3定位于细胞核，并在细胞核与细胞质区室之间动态穿梭；然而，核LC3互作组的组成及其调控机制仍缺乏明确认识。我们采用基于质谱的蛋白质组学方法，对原代人网格小梁（trabecular meshwork，TM）细胞——一种具有机械敏感性的眼部细胞类型——中核内GFP-LC3免疫沉淀物进行分析，鉴定出一个具有良好重复性的核LC3互作组。该互作组富集了含有LC3相互作用区域（LC3-interacting region，LIR）和扩展型LIR（expanded LIR，xLIR）基序且已有核定位报道的蛋白质。在这些蛋白中，网格蛋白重链（clathrin heavy chain，CLTC）成为此前未被认识的核LC3互作伙伴；CLTC定位于细胞核，并与核内LC3斑点发生共定位。耗竭CLTC会降低基础LC3-II水平，这与其参与自噬体形成的作用一致；同时，在使用leptomycin B阻断核输出以及施加周期性机械牵张所诱导的条件下，CLTC耗竭均显著削弱核内LC3的积累，而总CLTC丰度并未发生改变。这表明，CLTC能够主动促进LC3向细胞核转位，而非仅充当被动支架。值得注意的是，机械应激诱导的核LC3转运——但不包括其基础部分——在来源于青光眼患者的TM细胞中出现选择性受损，尽管这些细胞的CLTC水平相当。这提示，受损的可能并非核心转运机制本身，而是该转运通路与机械转导之间的耦联。综上，这些发现表明，核LC3转运是一个受到主动调控、依赖CLTC并与细胞骨架及囊泡运输机制相关的过程；其失调可能参与机械应激状态下青光眼细胞的病理变化。本研究为理解自噬如何与核稳态、机械转导及青光眼发病机制相互交叉提供了新的框架。
## 利益冲突声明
## 已声明的资助者信息
美国国立眼科研究所，
https://ror.org/03wkg3b53
EY026885
EY033600
EY005722
BrightFocus基金会，
https://ror.org/03cvfxv40
防盲研究基金会
## 版权
本预印本的。
本文根据
CC-BY 4.0国际许可协议
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2026.09.22.753497；
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753497
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https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753497
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753497v1?rss=1
🏷️ 核内LC3转运 网格蛋白重链 蛋白质互作组 自噬体生物发生 机械转导 青光眼细胞机制