突变筛选揭示了SARS-CoV-2 nsp1 N端内赋予RNA靶向选择性的一簇残基

SARS-CoV-2 的 nsp1 蛋白是一种广泛抑制细胞基因表达的毒力因子。尽管细胞 mRNA 会受到 nsp1 的翻译抑制并随后发生降解，但病毒转录本具有一段 5′ 前导序列（CoV2L），使其能够逃避 nsp1 介导的抑制。转录本靶向选择性和 mRNA 降解均需要通过一种尚不明确的机制，由 nsp1 的 N 端结构域（NTD）进行协调。本文构建了一个覆盖 nsp1 NTD 中所有残基的丙氨酸扫描突变文库，以深入理解该结构域如何协调 nsp1 的功能。我们筛选了该文库中抑制携带宿主来源或 CoV2L 来源 5′ 非翻译区的 mRNA 的能力，发现了两个对靶标选择性至关重要的主要残基簇。这些残基主要构成 NTD 上相邻且暴露于表面的 β-折叠；缺失这些结构后，含有 CoV2L 的 mRNA 会对抑制作用变得敏感，并且 nsp1 诱导的 mRNA 降解也会受到阻断。本研究在残基水平揭示了 NTD 在区分不同 mRNA 靶标中的作用，并进一步将 nsp1 的靶标选择性与 mRNA 降解联系起来。

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Britt A Glaunsinger

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SARS-CoV-2的nsp1蛋白是一种毒力因子，能够广泛抑制细胞基因表达。尽管细胞mRNA会受到nsp1的翻译抑制并随后发生降解，但病毒转录本具有一种5'前导序列（CoV2L），使其能够逃避nsp1介导的抑制。转录本靶向选择性和mRNA降解均需要由nsp1的N端结构域（NTD）通过一种未知机制进行协调。在本研究中，我们构建了一个覆盖nsp1 NTD所有残基的丙氨酸扫描突变文库，以深入理解该结构域如何协调nsp1的功能。我们筛选了该文库抑制带有宿主来源或CoV2L来源5'非翻译区mRNA的能力，发现了两个主要的、对靶标选择性至关重要的残基簇。这些残基主要构成NTD上相邻的、暴露于表面的β折叠片层；删除这些片层后，含有CoV2L的mRNA会变得易受抑制，并且nsp1诱导的mRNA降解也会受到阻止。本研究提供了关于NTD在不同mRNA靶标之间进行区分时所发挥作用的残基水平信息，并进一步将nsp1的靶标选择性与mRNA降解联系起来。

利益冲突声明

已声明的资助信息

国家科学基金会研究生研究奖学金项目

，DGE 2146752

霍华德·休斯医学研究所

，不适用

版权

本预印本的。

本文依据

CC-BY 4.0国际许可协议

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发布于2026年9月23日。

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2026.09.22.753304；

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https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753304

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2026.09.22.753304；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753304

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753304v1?rss=1

🏷️ SARS-CoV-2 nsp1蛋白 RNA靶向选择性 丙氨酸扫描突变 mRNA降解 5′前导序列