综合应激反应激活联合PG3和顺铂处理，可在TP53突变的头颈部鳞状细胞癌细胞中诱导强烈的凋亡反应

顺铂仍是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的标准化疗药物，但耐药性的快速发展限制了患者获益。p53肿瘤抑制因子在癌细胞对DNA损伤的反应中发挥核心作用，通过触发凋亡，防止受损细胞在肿瘤发生发展过程中继续增殖。TP53基因突变发生于65%～86%的HNSCC患者。小分子化合物PG3可诱导整合性应激反应（ISR），并通过HRI-eIF2-ATF4-PUMA轴引发凋亡。我们 hypothesize，PG3与顺铂联合使用可通过增强ISR和ATF4的诱导，在TP53突变的HNSCC细胞中增加凋亡。PG3与顺铂发挥协同作用，抑制细胞活力，并在TP53缺失细胞中诱导强效凋亡。该效应由HRI-ATF4-NOXA通路调控。此外，我们发现顺铂可激活HRI，并通过E3连接酶β-TrCP促进CReP（eIF2磷酸化的组成性阻遏因子）降解，从而参与ISR的诱导。我们观察到，在顺铂、CPT或PG3联合顺铂处理后，ATF4水平均降低。因此，PG3联合顺铂治疗可能通过ATF4降解导致细胞适应及获得性耐药。我们分别通过抑制β-TrCP1、CK1δ或CK2，靶向ATF4的降解机制。每种方法均成功阻断顺铂或PG3联合顺铂诱导的ATF4降解，并增强凋亡。我们的研究为三联治疗提供了合理策略，即联合使用ISR诱导剂、DNA损伤药物以及β-TrCP抑制剂/CK1δ抑制剂/CK2抑制剂，以实现强效且持久的抗肿瘤作用，并克服HNSCC中的化疗耐药性。

顺铂仍是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的标准化疗药物，但耐药性的快速发展限制了患者获益。p53肿瘤抑制因子在癌细胞对DNA损伤的反应中发挥核心作用，通过触发细胞凋亡，防止受损细胞在肿瘤发生发展过程中继续增殖。TP53基因突变发生于65%～86%的HNSCC患者中。小分子化合物PG3可诱导整合性应激反应（ISR），并通过HRI-eIF2-ATF4-PUMA轴导致细胞凋亡。我们提出，PG3联合顺铂可通过增强ISR和ATF4的诱导，在TP53突变的HNSCC细胞中促进细胞凋亡。PG3与顺铂产生协同作用，抑制细胞活力，并在TP53缺失细胞中诱导强效凋亡。该效应受HRI-ATF4-NOXA通路调控。此外，我们发现顺铂可激活HRI，并通过E3连接酶β-TrCP介导CReP（eIF2磷酸化组成型阻遏蛋白）的降解，从而促进ISR的诱导。我们注意到，经顺铂、CPT或PG3联合顺铂处理后，ATF4水平降低。因此，PG3联合顺铂治疗可能通过ATF4降解导致细胞适应和获得性耐药。我们分别通过抑制β-TrCP1、CK1δ或CK2，靶向ATF4的降解机制。每种方法均成功阻断了顺铂或PG3联合顺铂诱导的ATF4降解，并增强了细胞凋亡。我们的研究结果为三联治疗提供了合理策略，即联合使用ISR诱导剂、DNA损伤药物以及β-TrCP抑制剂、CK1δ抑制剂或CK2抑制剂，以实现强效且持久的抗肿瘤作用，并克服HNSCC中的化疗耐药性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.752907v1?rss=1

🏷️ 综合应激反应 顺铂耐药 TP53突变 头颈部鳞状细胞癌 ATF4介导凋亡 联合抗肿瘤治疗