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酶是生物学功能的核心，通过催化维持代谢、信号传导、分子运输和细胞调控的化学转化过程发挥作用。理解酶的催化活性，需要将分子结构与构象动力学同可测量的反应动力学联系起来。经典的米氏—莫滕动力学通过一条占主导地位的催化途径描述周转过程，并趋近于单一的饱和极限；而构象选择、诱导契合、变构以及动态无序模型，则用于解释由构象交换和异质性催化状态所引起的额外复杂性。实验研究进一步揭示了途径利用随浓度变化而发生的改变、协同性或S形响应、不同周转状态之间的转换，以及间歇性单分子活性。这些行为通常分别置于相互独立的动力学描述中处理，因此它们在统一物理图景下的机制联系仍未得到充分阐明。在此，我们构建了一个具有相互转化酶状态和相互竞争催化途径的最简构象自由能景观，以考察这些表面上不同的动力学特征是否能够源于共同的物理机制。在这一框架中，底物可获得性和构象能垒会重新分配较慢与较快途径之间的催化通量，从而同时改变途径占据比例和周转时间。随机Gillespie模拟结合确定性的平均首次通过时间分析表明，不同的参数区域能够产生低周转和高周转状态、依赖浓度的动力学交叉、与单分子观测一致的爆发—停滞式间歇性，以及在有效意义上类似米氏—莫滕动力学或类似变构动力学的响应。因此，同一底层自由能景观可根据构象交换与底物捕获如何分配催化通量，而产生定性上不同的动力学行为。该框架还解释了有限底物作用时间窗口如何掩盖潜在的双峰行为。这些结果为联系构象动力学、途径选择与实验观测到的酶动力学提供了一个具有物理可解释性的框架。
酶是生物功能的核心，通过催化维持代谢、信号传导、分子运输和细胞调控的化学转化过程发挥作用。理解酶的催化活性，需要将分子结构和构象动力学与可测量的反应动力学联系起来。经典的米氏动力学描述了沿主导催化途径进行、并趋近于单一饱和极限的周转过程；而构象选择、诱导契合、变构以及动态无序模型，则解释了由构象交换和催化状态异质性所产生的额外复杂性。实验研究进一步揭示，途径利用会随浓度发生变化，并表现出协同性或S形响应、不同周转状态之间的转换，以及间歇性的单分子活性。这些行为通常分别在彼此独立的动力学描述中进行处理，因此，它们在统一物理图景下的机制联系尚未得到充分阐明。在此，我们构建了一个具有相互转化酶状态和相互竞争催化途径的最小构象自由能景观，以考察这些表面上不同的动力学特征是否能够源于共同的物理机制。在该框架中，底物可获得性和构象势垒会使催化通量在较慢和较快的途径之间重新分配，从而同时改变途径占据情况和周转时间。随机Gillespie模拟结合确定性的平均首次通过时间分析表明，不同的参数区域能够产生低周转态和高周转态、依赖浓度的动力学交叉、与单分子观测一致的爆发—停滞间歇行为，以及在有效意义上类似米氏动力学或类似S形变构响应的动力学特征。因此，同一潜在自由能景观可以根据构象交换与底物捕获如何分配催化通量，而产生定性上不同的动力学行为。该框架还解释了有限的底物观测窗口如何掩盖潜在的双峰行为。这些结果提供了一个具有物理可解释性的框架，将构象动力学、途径选择与实验观察到的酶动力学联系起来。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753117v1?rss=1
🏷️ 酶动力学 构象动力学 催化通量重分配 自由能景观 竞争性催化途径 Gillespie模拟