- 3 次围观
胆固醇是质膜的重要结构成分，也是G蛋白偶联受体（GPCR）的关键别构调节因子，但其在调控受体组成型活性中的作用仍知之甚少。病毒编码的GPCR为研究这一问题提供了理想体系，因为其中许多受体表现出可促进病毒持续存在和致病性的组成型信号传导，然而，过度的受体激活如何受到限制仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出一种此前未被认识的、依赖胆固醇的别构机制，致癌性的卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）GPCR ORF74正是通过该机制限制其组成型活性。冷冻电镜结构分析显示，由第3、5和6号跨膜螺旋形成的胆固醇结合口袋仅存在于受体的非活化状态。分子动力学模拟支持这样一种观点：胆固醇结合能够限制第6号跨膜螺旋向外移动，稳定受体的非活化构象，并抑制受体的自发性激活。在机制层面，以非经典的VRY基序取代经典的DRY基序，使保守的R143^3.50残基暴露出来，从而形成一个面向膜的胆固醇结合界面，将膜胆固醇与受体构象调控耦联。与该模型一致，细胞胆固醇耗竭会增强ORF74信号传导，而破坏胆固醇结合则会削弱受体稳定性。总之，我们的研究揭示了一种此前未被认识的机制：病毒GPCR利用宿主膜胆固醇调控其组成型活性。这提示，持续感染的病毒可能通过将受体活性与依赖宿主脂质的别构调控相耦联，来优化其组成型信号传导。
宿主膜胆固醇限制致癌性 KSHV GPCR ORF74 的组成性信号传导
查看 ORCID 个人资料 Jun Bae Park， 查看 ORCID 个人资料 Amita Rani Sahoo， Annabelle Ryu， 查看 ORCID 个人资料 Matthias Buck， 查看 ORCID 个人资料 Jae Jung
DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753489
Jun Bae Park 1 克利夫兰诊所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 查看 Jun Bae Park 的 ORCID 记录
Amita Rani Sahoo 2 凯斯西储大学医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 查看 Amita Rani Sahoo 的 ORCID 记录
Annabelle Ryu 3 克利夫兰诊所研究部，克利夫兰诊所
Matthias Buck 2 凯斯西储大学医学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 查看 Matthias Buck 的 ORCID 记录
Jae Jung 3 克利夫兰诊所研究部，克利夫兰诊所 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 查看 Jae Jung 的 ORCID 记录
通讯作者： jungj{at}ccf.org
摘要
信息/历史
指标
预览 PDF
摘要
胆固醇是质膜的重要结构成分，也是 G 蛋白偶联受体（GPCR）的关键变构调节因子，但其在调控受体组成性活性中的作用仍缺乏充分认识。病毒编码的 GPCR 为研究这一问题提供了理想系统，因为许多此类受体表现出能够促进病毒持续存在和致病性的组成性信号传导，然而，过度的受体激活如何受到限制仍是未知的。在本研究中，我们鉴定出一种此前未被认识的、依赖胆固醇的变构机制，致癌性的卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）GPCR ORF74 通过该机制限制自身的组成性活性。冷冻电镜结构分析显示，由跨膜螺旋 3、5 和 6 形成的胆固醇结合口袋仅存在于非活化受体中。胆固醇结合限制跨膜螺旋 6 向外移动，稳定非活化构象并抑制受体自发激活；分子动力学模拟也支持了这一结论。从机制上看，以非典型 VRY 基序替代经典 DRY 基序，使保守的 R143^3.50 残基暴露出来，从而形成一个面向膜的胆固醇结合界面，将膜胆固醇与受体构象调控耦联。与该模型一致，细胞胆固醇耗竭会增强 ORF74 信号传导，而破坏胆固醇结合则会削弱受体稳定化。综上所述，本研究揭示了一种此前未被认识的机制：病毒 GPCR 利用宿主膜胆固醇调节其组成性活性。这提示持续性感染病毒可能通过将受体活性与依赖宿主脂质的变构调控相耦联，来优化组成性信号传导。
利益冲突声明
已声明的资助信息
美国国立卫生研究院 CA251275 AG084065 EY029169 AG089561
版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
返回顶部
上一篇
下一篇
发布于 2026 年 9 月 23 日。
下载 PDF
电子邮件
感谢您有兴趣传播 bioRxiv 的信息。
您的电子邮件地址 *
您的姓名 *
发送至 *
请输入多个地址，每个地址单独占一行，或使用逗号分隔。
您即将发送以下内容：
宿主膜胆固醇限制致癌性 KSHV GPCR ORF74 的组成性信号传导
（您的姓名）从 bioRxiv 网站转发了此页面给您
邮件正文
（您的姓名）认为您可能会对 bioRxiv 网站上的这篇文章感兴趣。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为真实用户，并防止自动垃圾邮件。
分享
宿主膜胆固醇限制致癌性 KSHV GPCR ORF74 的组成性信号传导
Jun Bae Park， Amita Rani Sahoo， Annabelle Ryu， Matthias Buck， Jae Jung
bioRxiv 2026.09.22.753489； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753489
分享本文：
复制
引用工具
宿主膜胆固醇限制致癌性 KSHV GPCR ORF74 的组成性信号传导
Jun Bae Park， Amita Rani Sahoo， Annabelle Ryu， Matthias Buck， Jae Jung
bioRxiv 2026.09.22.753489； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.753489
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.753489v1?rss=1
🏷️ 膜胆固醇 KSHV GPCR ORF74 组成型信号传导 别构调控 冷冻电镜结构 病毒受体机制