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口腔癌前病变（oral premalignant lesions，OPLs）较为常见；然而，组织病理学分级无法充分识别最终将进展为癌症的病变。为界定恶性转化之前存在的组织生态系统，我们整合了来自16例患者20份HPV阴性生物样本的单细胞分辨率Xenium空间转录组数据，以及质控后来自38例OPL患者的独立单细胞RNA测序和免疫荧光数据。进展性OPL表现出协调一致的上皮-免疫程序，包括MX1/NOTCH3高表达的KRT14+/KRT15+基底上皮状态、S100A9高表达的炎性巨噬细胞、TIGIT高表达且与耗竭相关的T细胞，以及状态发生改变的树突状细胞。空间分析显示，T细胞和树突状细胞从基底上皮界面移位；同时，上皮细胞邻域中的树突状细胞减少，而TIGIT高表达的T细胞增加，揭示出仅凭细胞丰度无法捕捉的免疫重组现象。独立的单细胞和蛋白质水平分析重复验证了基底上皮的干扰素/应激程序、S100A9相关的髓系炎症、TIGIT高表达且与耗竭相关的T细胞程序，以及树突状细胞的重新分布。配体-受体推断提示，存在与上皮应激、免疫检查点调控和细胞外基质重塑相关的趋同性髓系和淋巴系信号。功能实验表明，重组S100A9可加速口腔上皮细胞和癌细胞的创口闭合，而S100A9及S100A8/S100A9可增强口腔癌细胞的增殖；采用TLR4或RAGE的药理学抑制剂可减弱这些反应。综上，这些数据界定了一种在侵袭发生之前即已存在的、具有空间组织特征、偏向髓系并富含免疫检查点的生态系统，并提示S100A9-TLR4/RAGE信号以及上皮-免疫空间几何结构可能是口腔癌阻断的候选机制和生物标志物。
口腔癌前病变（oral premalignant lesions，OPLs）较为常见；然而，组织病理学分级无法充分识别最终将进展为癌症的病变。为界定恶性转化前的组织生态系统，我们整合了来自16例患者的20份HPV阴性生物样本的单细胞分辨率Xenium空间转录组学数据，并结合质量控制后来自38例OPL患者的独立单细胞RNA测序和免疫荧光数据。进展性OPL表现出协调一致的上皮-免疫程序，包括MX1/NOTCH3高表达的KRT14+/KRT15+基底上皮细胞状态、S100A9高表达的炎症性巨噬细胞、TIGIT高表达且与耗竭相关的T细胞，以及状态发生改变的树突状细胞。空间分析显示，T细胞和树突状细胞从基底上皮界面发生移位；上皮细胞邻域中树突状细胞减少，而TIGIT高表达T细胞增多，揭示出仅凭细胞丰度无法捕捉的免疫重组现象。独立的单细胞和蛋白质水平分析重复观察到基底上皮细胞的干扰素/应激程序、S100A9相关的髓系炎症、TIGIT高表达且与耗竭相关的T细胞程序，以及树突状细胞的重新分布。配体-受体推断提示，存在趋同的髓系和淋巴系信号，涉及上皮应激、免疫检查点调控和细胞外基质重塑。功能实验表明，重组S100A9可加速口腔上皮细胞和癌细胞的创伤闭合，而S100A9及S100A8/S100A9均可增强口腔癌细胞的增殖。TLR4或RAGE的药理学抑制可减弱上述反应。综上，这些数据界定了一种在癌症侵袭前即已存在的、具有空间组织特征、髓系偏倚且富集免疫检查点的生态系统，并提示S100A9-TLR4/RAGE信号以及上皮-免疫空间构型可能是口腔癌阻断的候选机制和生物标志物。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.751597v1?rss=1
🏷️ 空间转录组学 口腔癌前病变 上皮-免疫重塑 S100A9-TLR4/RAGE信号 T细胞耗竭 肿瘤微环境