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维奈克拉联合阿扎胞苷改善了急性髓系白血病（AML）的治疗结局，但疾病复发和治疗持续性仍是主要的临床挑战。为探究与维奈克拉-阿扎胞苷反应及适应相关的蛋白质组学机制，我们在SKM-1 AML细胞中采用了多层组合蛋白质组整合溶解度/稳定性变化分析（CoPISA）策略。细胞分别接受维奈克拉、阿扎胞苷、两者联合用药或载体对照处理，并通过四个正交层面进行分析：短期裂解液CoPISA、短期完整细胞CoPISA、处理5天后的长期完整细胞CoPISA，以及对存活细胞开展的长期表达蛋白质组学分析。 维奈克拉-阿扎胞苷联合用药诱导了特异性的蛋白质溶解度和丰度变化，而这些变化无法完全由任一单药处理重现。长期存活细胞表现出广泛的蛋白质组重塑，这与适应性耐药状态的形成相一致，但不能排除预先存在的耐受细胞群体所作出的贡献。将短期和长期溶解度变化与蛋白质丰度重塑相整合后，揭示出不同的适应性模式，包括生化靶点保留型、剂量补偿型靶点、敏感状态特异性靶点以及重塑型适应性靶点。该框架优先筛选出包括NRP2、RPL18、PLP2、RPS28和NOTCH1在内的候选耐药相关蛋白。其中，NRP2在所有蛋白质组学层面均表现为首要候选分子，并持续呈现丰度升高的特征。 总体而言，本研究表明，将CoPISA与表达蛋白质组学相结合，能够解析维奈克拉-阿扎胞苷治疗反应过程中具有时间差异的蛋白质组状态，并识别AML中的候选适应性脆弱点。
残留急性髓系白血病细胞的化学蛋白质组学揭示治疗脆弱性 | bioRxiv
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残留急性髓系白血病细胞的化学蛋白质组学揭示治疗脆弱性
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doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.22.752285
Elham Gholizadeh 1 赫尔辛基大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Elham Gholizadeh 的 ORCID 记录
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Mucahit Varli 2 卡罗琳斯卡学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Mucahit Varli 的 ORCID 记录
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通讯作者：
mohieddin.jafari{at}helsinki.fi
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维奈克拉联合阿扎胞苷已改善急性髓系白血病（AML）的治疗结局，但疾病复发和治疗持续性仍是主要临床挑战。为探究与维奈克拉-阿扎胞苷反应及适应相关的蛋白质组学机制，我们在 SKM-1 AML 细胞中采用了多层组合式蛋白质组积分溶解度/稳定性改变分析（combinatorial proteome integral solubility/stability alteration，CoPISA）策略。细胞分别接受维奈克拉、阿扎胞苷、两者联合处理或载体对照处理，并从四个正交层面进行分析：短期裂解液 CoPISA、短期完整细胞 CoPISA、处理 5 天后的长期完整细胞 CoPISA，以及对存活细胞开展的长期表达蛋白质组学分析。维奈克拉-阿扎胞苷联合处理诱导了处理特异性的蛋白质溶解度和丰度变化，而这些变化无法完全由任一单药处理重现。长期存活细胞表现出广泛的蛋白质组重塑，与适应性耐药状态的出现相一致，但不能排除预先存在的耐受性细胞群所作出的贡献。将短期和长期溶解度变化与丰度重塑相整合后，揭示出不同的适应性模式，包括生化靶标保留型、剂量补偿型靶标、敏感状态特异性靶标以及重塑型适应性靶标。该框架优先筛选出包括 NRP2、RPL18、PLP2、RPS28 和 NOTCH1 在内的候选耐药相关蛋白。在所有蛋白质组学层面中，NRP2 均表现为首要候选蛋白，且其丰度持续升高。总体而言，本研究表明，将 CoPISA 与表达蛋白质组学相结合，能够解析维奈克拉-阿扎胞苷反应过程中时间上具有差异的蛋白质组状态，并识别 AML 中候选的适应性脆弱性。
利益冲突声明
已声明的资助信息
Jane and Aatos Erkko 基金会， https://ror.org/03vxy9y38 220031
瑞典癌症协会， https://ror.org/0527jb766 243595
瑞典研究委员会， https://ror.org/03zttf063 2023-02692
Åke Wiberg 基金会， https://ror.org/03htnqd27 M23-0186
O. E. och Edla Johansson 科学基金会， https://ror.org/05n0m2q32 J2023-0094
版权
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发布于 2026 年 9 月 23 日。
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Esko Kankuri，
Paul Haynes，
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Mohieddin Jafari
bioRxiv
2026.09.22.752285；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.22.752285
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2026.09.22.752285；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.22.752285
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.752285v1?rss=1
🏷️ 急性髓系白血病 化学蛋白质组学 维奈克拉-阿扎胞苷联合治疗 适应性耐药 治疗脆弱性 CoPISA分析