- 1次围观
鞘脂是具有生物活性的脂质，既可作为配体直接调控关键的信号通路，也可通过介导膜重组发挥调控作用。神经酰胺处于这一网络的核心，在许多情境下被认为具有促死亡作用，因此，促进神经酰胺积累成为一种颇具吸引力的治疗策略。鉴于该网络对细胞反应具有广泛的调控作用，深入理解神经酰胺代谢可能有助于提高基于鞘脂的治疗手段的疗效。神经酰胺糖基化由葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS；UGCG）催化，通常被广泛认为是一种解毒途径，因而会限制基于神经酰胺的治疗效果。在本研究中，我们发现事实恰恰相反。通过神经酰胺纳米脂质体（ceramide nanoliposome，CNL）递送短链C6-神经酰胺，可通过糖鞘脂（glycosphingolipids，GSLs）的积累，而非神经酰胺本身，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中诱导细胞器应激和细胞死亡。对GCS进行药理学抑制或遗传阻断，可保护B细胞白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺腺癌以及非恶性胚胎肾细胞免于CNL诱导的死亡。相反，外源性C8-葡萄糖神经酰胺足以杀死无法将其降解的细胞。我们发现，GSL积累可驱动一种有序的细胞器反应：首先表现为溶酶体去酸化，继而发生内质网应激，随后线粒体呼吸能力下降；抑制GSL合成可分别减弱上述效应。这些效应伴随着MLKL磷酸化、应激传感器JNK活性增强以及CHOP诱导，而抑制JNK可部分保护细胞免于死亡。这些发现颠覆了将神经酰胺糖基化视为耐药机制的主流观点，并表明糖鞘脂通量是神经酰胺靶向治疗所必需的效应臂。
鞘脂是具有生物活性的脂质，既可作为配体直接调控关键的信号通路，也可通过膜重组发挥调控作用。神经酰胺处于这一网络的核心，在许多情境下被认为具有促死亡作用，因此，促进神经酰胺积累成为一种颇具吸引力的治疗策略。鉴于这一网络对细胞反应具有广泛的调控作用，深入了解神经酰胺代谢可能有助于提高基于鞘脂的治疗手段的疗效。由葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS；UGCG）催化的神经酰胺糖基化通常被广泛认为是一种解毒途径，从而限制了基于神经酰胺的治疗效果。在此，我们展示了相反的结果。通过神经酰胺纳米脂质体（ceramide nanoliposome，CNL）递送短链C6-神经酰胺，可通过糖鞘脂（glycosphingolipids，GSLs）的积累，而非神经酰胺本身，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中诱导细胞器应激和细胞死亡。对GCS进行药理学抑制或遗传阻断，可保护B细胞白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺腺癌以及非恶性胚胎肾细胞免于CNL诱导的死亡。相反，外源性C8-葡萄糖神经酰胺足以杀死无法将其降解的细胞。我们发现，GSL积累可驱动一种有序的细胞器反应：首先是溶酶体去酸化，随后发生内质网应激，继而线粒体呼吸能力下降；抑制GSL合成可分别减弱上述效应。这些效应伴随着MLKL磷酸化、应激传感器JNK活性增强以及CHOP诱导，而抑制JNK可部分保护细胞免于死亡。这些发现颠覆了神经酰胺糖基化作为耐药机制的传统观点，并揭示糖鞘脂通量是神经酰胺靶向治疗所必需的效应分支。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753214v1?rss=1
🏷️ 葡萄糖神经酰胺合成酶 鞘脂代谢 糖鞘脂积累 细胞器应激 细胞死亡 神经酰胺纳米脂质体