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柠檬酸循环（TCA循环）是所有营养物质氧化的共同终末通路。柠檬酸氧化为草酰乙酸并生成CO₂，而柠檬酸合酶（CS）利用营养物质来源的乙酰基再生柠檬酸，从而推动循环运转。然而，在体内，循环供能及其运转的必要性仍不明确。在此，我们以造血这一机体内增殖最为旺盛的系统为模型，结果表明，与通常的假设相反，TCA循环的运转对于体内干细胞和祖细胞的呼吸、存活及增殖并非必不可少；而且，循环运转的丧失反而促进了干细胞功能。在成年小鼠中，造血系统特异性敲除Cs基因阻断了柠檬酸循环，但并未降低造血干细胞（HSC）和祖细胞的比例。HSC和祖细胞通过显著增加营养物质摄取和生物合成，适应了TCA循环的缺失。循环运转受阻提高了体内HSC的再生、髓系祖细胞的增殖以及髓系造血水平。在相同的微环境中，缺乏运转性TCA循环的HSC能够竞争性地胜过野生型HSC。遗传性消除胞质柠檬酸利用并未重现CS缺失对HSC功能的影响，而消除谷氨酰胺在生物合成中的利用则可挽救这一影响。因此，TCA循环的运转会抑制营养物质摄取、生物合成、细胞增殖和干细胞功能。这些结果为许多正常增殖细胞和癌细胞中观察到的循环活性降低现象提供了一种解释。
michail.agathokleous{at}utsouthwestern.edu
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柠檬酸循环（TCA循环）是所有营养物质氧化的共同终末通路。柠檬酸氧化为草酰乙酸并生成 CO₂，而柠檬酸合酶（CS）利用营养物质来源的乙酰基再生柠檬酸，从而推动循环运转。然而，在体内，循环供给和运转的必要性仍不明确。在此，我们以机体内增殖最活跃的系统——造血系统——为模型，证明与普遍认知相反，TCA循环的运转对于体内干细胞和祖细胞的呼吸、存活及增殖并非必需，而其缺失反而促进干细胞功能。在成年小鼠中，造血系统特异性删除 Cs 基因阻断了柠檬酸循环，但并未降低造血干细胞（HSC）和祖细胞的比例。HSC 和祖细胞通过显著增加营养物质摄取和生物合成，适应了 TCA 循环的缺失。破坏循环运转促进了体内 HSC 再生、髓系祖细胞增殖和髓系造血。在相同环境中，缺乏循环运转的 TCA 循环的 HSC 竞争性胜过野生型 HSC。通过遗传学消除胞质柠檬酸利用并不能重现 CS 缺失对 HSC 功能的影响，而消除谷氨酰胺在生物合成中的利用则可以挽救该表型。因此，TCA 循环的运转抑制营养物质摄取、生物合成、细胞增殖和干细胞功能。这些结果为许多正常增殖细胞和癌细胞中观察到的循环活性降低提供了一种解释。
利益冲突声明
基金资助信息声明
德克萨斯州癌症预防与研究所 ，RR180007 ，RP250280 ，RP240494 ，RP210209
美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 ，R01DK125713 ，R01HL161387
美国血液学会 ，Faculty Scholar ，Fellow to Faculty Scholar ，Inclusion Pathway Fellow
Moody 基金会 ，不适用
Welch 基金会 ，I-2053-20210327
Alex’s Lemonade Stand 基金会， https://ror.org/038ja4880 ，A Award
Haggerty 基金会 ，不适用
Rally 基金会 ，25IN22
版权
，允许其展示本预印本。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于 2026 年 9 月 23 日。
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TCA 循环运转的缺失促进干细胞功能
Yafeng Li
Joseph Rose III
Edward O. Kwarteng
Xiaotong Yang
Jacob Zielke
Li Li
Zhiyu Zhao
Ji Hyung Jun
Michalis Agathocleous
bioRxiv 2026.09.21.753355； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753355
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TCA 循环运转的缺失促进干细胞功能
Yafeng Li
Joseph Rose III
Edward O. Kwarteng
Xiaotong Yang
Jacob Zielke
Li Li
Zhiyu Zhao
Ji Hyung Jun
Michalis Agathocleous
bioRxiv 2026.09.21.753355； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753355
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753355v1?rss=1
🏷️ 三羧酸循环 造血干细胞 干细胞代谢 谷氨酰胺代谢 细胞增殖