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胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗选择有限且患者生存期较短。细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）在GBM中呈过表达状态，并通过经典的细胞周期调控机制以及与代谢、侵袭和肿瘤微环境调节相关的细胞核外功能促进肿瘤进展。现有ATP竞争性CDK4/6抑制剂的选择性有限，可能导致脱靶效应和耐药性。我们建立了一种针对CDK4–Cyclin D1蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）来鉴定新型CDK4抑制剂的策略，该相互作用是决定CDK4激活的关键因素。通过结合分子对接与分子动力学模拟，对约95万个化合物进行虚拟筛选，鉴定出候选分子；随后利用邻近连接分析、体外激酶活性检测、磷酸化激酶谱分析，以及患者来源的GBM细胞系和其他癌症模型中的功能分析对其进行评估。Diophenic脱颖而出，成为先导候选化合物，并在多种GBM及上皮性癌症模型中表现出一致的抗增殖活性。该化合物可选择性地破坏CDK4–Cyclin D1相互作用，同时不影响密切相关的CDK6复合物，并能在体外抑制CDK4激酶活性。功能研究显示，Diophenic可诱导GBM细胞发生显著的细胞死亡，明显降低其侵袭能力，并且与CDK4/6抑制剂相比，对细胞迁移表现出不同的影响。此外，磷酸化激酶谱分析表明，与ATP竞争性抑制剂相比，Diophenic调节的信号网络更为受限，支持其具有更高的功能选择性和更低的脱靶活性。靶向CDK4–Cyclin D1界面为替代ATP竞争性CDK4/6抑制提供了一种有前景的策略；后者所靶向的是蛋白激酶超家族中高度保守的位点。该方法为开发下一代CDK4选择性治疗药物提供了概念验证。未来仍需进一步研究其在GBM中的转化应用潜力。
靶向CDK4-细胞周期蛋白D复合物：用于癌症治疗的新一代选择性激酶抑制剂 | bioRxiv
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# 靶向CDK4-细胞周期蛋白D复合物：用于癌症治疗的新一代选择性激酶抑制剂
Maria Fuentes-Baile， Jose Antonio Encinar， Salome Araujo-Abad， Elizabeth Perez-Valenciano， Pilar Garcia-Morales， Laura Fuertes-Garcia， Camino de Juan Romero， Miguel Saceda
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.18.752547
Maria Fuentes-Baile 1 瓦伦西亚自治区卫生与生物医学研究促进基金会（FISABIO）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Jose Antonio Encinar 2 米格尔·埃尔南德斯大学生物技术与健康研究所（IDIBE）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Salome Araujo-Abad 3 美洲大学工程与应用科学学院 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Elizabeth Perez-Valenciano 2 米格尔·埃尔南德斯大学生物技术与健康研究所（IDIBE）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Pilar Garcia-Morales 2 米格尔·埃尔南德斯大学生物技术与健康研究所（IDIBE）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Laura Fuertes-Garcia 1 瓦伦西亚自治区卫生与生物医学研究促进基金会（FISABIO）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Camino de Juan Romero 1 瓦伦西亚自治区卫生与生物医学研究促进基金会（FISABIO）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
Miguel Saceda 1 瓦伦西亚自治区卫生与生物医学研究促进基金会（FISABIO）； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站搜索该作者
通讯作者：
msaceda{at}umh.es
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胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗选择有限，患者生存期较短。细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）在GBM中过度表达，并通过经典的细胞周期调控功能以及与代谢、侵袭和肿瘤微环境调节相关的细胞核外功能促进肿瘤进展。当前的ATP竞争性CDK4/6抑制剂选择性有限，可能引发脱靶效应和耐药性。我们开发了一种识别新型CDK4抑制剂的策略，靶向CDK4-细胞周期蛋白D1蛋白质-蛋白质相互作用；该相互作用是CDK4活化的关键决定因素。通过结合分子对接和分子动力学模拟，对约95万个化合物进行虚拟筛选，鉴定出候选分子；随后采用邻位连接分析、体外激酶活性检测、磷酸激酶谱分析，以及患者来源的GBM细胞系和其他癌症模型中的功能分析，对这些候选分子进行评估。Diophenic脱颖而出，成为先导候选物，并在多种GBM和上皮癌模型中表现出一致的抗增殖活性。该化合物可选择性地破坏CDK4-细胞周期蛋白D1相互作用，同时不影响密切相关的CDK6复合物，并在体外抑制CDK4激酶活性。功能研究显示，Diophenic可诱导GBM细胞发生大量细胞死亡，显著降低细胞侵袭性；与CDK4/6抑制剂相比，其对细胞迁移表现出不同的影响。此外，磷酸激酶谱分析显示，与ATP竞争性抑制剂相比，Diophenic调节的信号网络范围更为受限，支持其具有更高的功能选择性和更低的脱靶活性。靶向CDK4-细胞周期蛋白D1界面，是ATP竞争性CDK4/6抑制之外一种具有前景的替代策略；后者所靶向的位点在蛋白激酶超家族中高度保守。这一策略为开发新一代CDK4选择性治疗药物提供了概念验证。未来仍需进一步研究其在GBM中的转化应用潜力。
利益冲突声明
已声明的资助信息
卡洛斯三世卫生研究所 ，PI22/00824
瓦伦西亚自治区政府 ，CIAICO/2024/17
Fisabio， https://ror.org/00g1egx47 ，ILISABIO 2021项目FarcoCyD筹备行动 ，FarcoCyD 2025创新项目
美洲大学 ，525.A.XV.24
版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于2026年9月22日。
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Maria Fuentes-Baile， Jose Antonio Encinar， Salome Araujo-Abad， Elizabeth Perez-Valenciano， Pilar Garcia-Morales， Laura Fuertes-Garcia， Camino de Juan Romero， Miguel Saceda
bioRxiv 2026.09.18.752547； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.18.752547
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靶向CDK4-细胞周期蛋白D复合物：用于癌症治疗的新一代选择性激酶抑制剂
Maria Fuentes-Baile， Jose Antonio Encinar， Salome Araujo-Abad， Elizabeth Perez-Valenciano， Pilar Garcia-Morales， Laura Fuertes-Garcia， Camino de Juan Romero， Miguel Saceda
bioRxiv 2026.09.18.752547； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.18.752547
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.18.752547v1?rss=1
🏷️ 胶质母细胞瘤 CDK4抑制剂 细胞周期调控 蛋白质-蛋白质相互作用 靶向治疗 药物虚拟筛选