核纤层相关基因组组织的破坏激活H3.3K27M突变型弥漫性内在性脑桥胶质瘤中的神经元基因程序

弥漫性内在性桥脑胶质瘤（DIPG）是一种致死性儿童脑肿瘤，其发生通常由组蛋白H3突变驱动，该突变将赖氨酸27替换为甲硫氨酸（H3K27M）。尽管已知H3K27M可导致抑制性组蛋白标记H3K27me3在全基因组范围内减少，但这种表观遗传紊乱如何促成致癌性转录重编程仍未得到充分阐明。在本研究中，我们发现，H3.3K27M DIPG细胞在原发肿瘤和患者来源的细胞系中均表现出核纤层相关结构域（lamina-associated domain，LAD）组织的广泛紊乱。H3.3K27M在丧失核纤层关联的基因组区域富集；这些区域获得了更高水平的H3K27ac，并表现出神经元和致癌基因程序的激活。值得注意的是，与H3K27me3耗竭相比，LAD丧失与转录激活的关联更为密切，这表明LAD组织的改变与H3.3K27M所致的转录后果存在联系。最后，在人胚胎干细胞衍生的神经前体细胞（NPC）中表达H3.3K27M，足以诱导LAD重塑，其主要机制是核纤层关联的丧失，并最终导致神经元基因程序的激活。综上，这些发现揭示，核纤层相关基因组架构的破坏是H3.3K27M致癌组蛋白驱动DIPG发生致癌性转录重编程的关键机制。

弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）是一种致死性儿童脑肿瘤，其发生通常由组蛋白H3突变驱动，该突变将第27位赖氨酸替换为甲硫氨酸（H3K27M）。尽管已知H3K27M会导致抑制性组蛋白标记H3K27me3在全基因组范围内耗竭，但这种表观遗传紊乱如何促成致癌性转录重编程，仍未得到充分阐明。在本研究中，我们发现，H3.3K27M DIPG细胞在原发性肿瘤和患者来源的细胞系中均表现出核纤层相关结构域（lamina-associated domain，LAD）组织的广泛紊乱。H3.3K27M富集于丧失核纤层关联性的基因组区域；这些区域获得了更高水平的H3K27ac，并表现出神经元和致癌基因程序的激活。值得注意的是，与H3K27me3耗竭相比，LAD丧失与转录激活的关联更为密切，从而将LAD组织的改变与H3.3K27M所致的转录后果联系起来。最后，在人胚胎干细胞来源的神经前体细胞（NPCs）中表达H3.3K27M，足以诱导LAD重塑，其主要机制是核纤层关联性的丧失，并由此导致神经元基因程序的激活。综上，这些发现表明，核纤层相关基因组结构的破坏是H3.3K27M致癌组蛋白驱动DIPG发生致癌性转录重编程的关键机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753114v1?rss=1

🏷️ 弥漫性内在性脑桥胶质瘤 H3.3K27M组蛋白突变 核纤层相关结构域 基因组组织 表观遗传重编程 神经元基因程序