一种用于肿瘤局部信号传导的动态调控型设计 IL-2

细胞因子介导细胞间通信，以协调免疫应答，并具有作为免疫治疗药物的临床应用前景。尽管天然细胞因子的活性受到免疫细胞的精细调控，工程化细胞因子尚未达到这种复杂的调控水平，从而限制了其临床疗效和安全性。IL-2 是参与抗肿瘤应答的重要细胞因子，但其产生在免疫抑制性肿瘤微环境中受到破坏。在此，我们设计了一种受调控的 IL-2 模块——OUTSMART 设计型 IL-2（designed IL-2，dIL-2），其能够在实体瘤中稳健发挥作用，并降低可能引发毒性的全身性活性：我们通过计算方法重新设计 IL-2，使其具有一种可提高稳定性的新型拓扑结构，同时保留天然的 IL-2Rβγ 界面、消除其与 IL-2R 的结合，并将 IL-2 信号传递至 CD8+ 免疫效应细胞。该设计型细胞因子受 T 细胞活化响应性启动子的基因调控，从而能够由嵌合抗原受体（CAR）T 细胞动态产生。与野生型 IL-2 类似，OUTSMART dIL-2 可驱动 T 细胞增殖并增强其效应功能。不同于野生型 IL-2，OUTSMART dIL-2 优先刺激 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，避免作用于调节性 T 细胞，并在保持干性特征的同时刺激 CAR-T 细胞增殖，最终在两种实体瘤动物模型中实现持久的肿瘤清除。这些设计原则可用于构建其他动态调控的细胞因子系统，以应对复杂疾病的发病机制。

细胞因子介导细胞间通信，以协调免疫应答，并在免疫治疗中展现出良好的临床应用前景。尽管天然细胞因子受到免疫细胞的精细调控，工程化细胞因子尚未达到这种复杂的调控水平，从而限制了其临床疗效和安全性。IL-2 是参与抗肿瘤应答的重要细胞因子，但其产生在免疫抑制性肿瘤微环境中受到破坏。在此，我们设计了一种受调控的 IL-2 模块——OUTSMART 设计型 IL-2（designed IL-2，dIL-2），其能够在实体瘤中稳定发挥作用，并降低可能诱发毒性的全身性活性：我们通过计算方法重新设计 IL-2，使其具有能够提高稳定性的新型拓扑结构，同时保留天然 IL-2Rβγ 界面、消除 IL-2R 结合能力，并将 IL-2 信号传递至 CD8+ 免疫效应细胞。该设计型细胞因子受 T 细胞活化响应性启动子的遗传调控，从而能够由嵌合抗原受体（CAR）T 细胞动态产生。与野生型 IL-2 一样，OUTSMART dIL-2 可驱动 T 细胞增殖并增强其效应功能。不同于野生型 IL-2，OUTSMART dIL-2 优先刺激 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，避免刺激调节性 T 细胞，并在保持干性的同时促进 CAR-T 细胞增殖，从而在两种实体瘤动物模型中实现持久的肿瘤清除。这些设计原则可用于构建其他动态调控的细胞因子系统，以应对复杂疾病的发病机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.18.752703v1?rss=1

🏷️ 工程化IL-2 肿瘤免疫治疗 CAR-T细胞 细胞因子信号调控 CD8+ T细胞 自然杀伤细胞